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       【摘要】 
       目的观察芪丹益肾降糖丸对早期糖尿病肾病患者血清转化生长因子β1(TGFβ1)的影响。方法选取糖尿病肾病早期患者61例，随机分为两组。对照组采用西药苯那普利常规治疗，治疗组在西药常规治疗基础上加服芪丹益肾降糖丸(院内制剂)治疗。对治疗前后相关数据进行比较。结果两组均能降低早期糖尿病肾病患者血清TGFβ1水平（P＜0.01）；两组比较有显著性差异(P＜0.05)；治疗组治疗前后空腹血糖、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白、肾功能、血脂、血清TGFβ1 等指标比较具有显著性差异（P＜0.05或P＜0.01）。结论芪丹益肾降糖丸联合常规西药治疗可显著降低早期糖尿病肾病血清TGFβ1，疗效优于单用西药治疗。
       【关键词】  糖尿病肾病 转化生长因子β1 芪丹益肾降糖丸
       Effect of Qidanyishenjiangtang Pill on Serum Transforming Growth Factor-β1 in Patients with Early Diabetic Nephropathy
       LI Yaqiu, JIA Fengxin, GONG Caixia, ZHOU Fengwei, LI Qian, ZHAO Huijuan, WANG Zhanping
       （Shijiazhuang Ping"an Hospital, Shijiazhuang 050021, China）
       Abstract：ObjectiveTo study the effect of Qidanyishenjiangtang Pill on serum transforming growth factor-β1(TGF-β1) in patients with early diabetic nephropathy(EDN).MethodsSixty-one patients with EDN were randomly divided into the control group(n=30) and the treatment group(n=31). The control group was applied regular treatment of Benazepril and the treatment group was added to Qidanyishenjiangtang pill on the basis of regular treatment for 8 weeks. Serum TGF-β1 were determined with ELISA before and after treatment, and fasting blood glucose(FBG), HbAlc,urinary albumin excretion rate (UAER), serum creatinine(Scr), blood lipids were examed as well.ResultsCompared with pretreatment, the serum TGF-β1 level of both groups decreased significantly(P＜0.01) and the difference of two groups was obvious(P＜0.05). The difference between before and after treatment of the level of FBG,HbAlc,UAER,Scr,TC,TG,HDL-C,TGF-β1 were significant(P＜0.05 and P＜0.01).ConclusionQidanyishenjiangtang pill combined with Benazepril can markedly decreased the serum TGF-β1 level of EDN, the effect is better than Benazepril only.
       Key words： Diabetic nephropathy;  Transforming growth factor-β1;  Qidanyishenjiangtang pill
       
       糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见而难治的慢性微血管并发症，弥漫性肾小球硬化是糖尿病的特异性肾损害，并已成为导致终末期肾功能衰竭最主要的病因之一，也是DN患者重要的死亡原因。迄今为止DN的发病机制尚未完全明了，涉及了多个方面［1］，如代谢紊乱、血流动力学异常、细胞因子和遗传因素等。近年研究表明，转化生长因子β(transforming growth factor-beta，TGF-β)在DN发病机制中起重要作用［2］，这为本研究提供了重要的理论依据。芪丹益肾降糖丸是治疗DN的临床经验方［3］，具有益气养阴、温肾健脾、活血利水等功效。我们观察了早期糖尿病肾病患者服用芪丹益肾降糖丸治疗前后尿微量蛋白及肾功能、血脂、血清TGFβ1等的变化，旨在探讨芪丹益肾降糖丸对早期DN患者的治疗作用及可能的作用机制。
       1  资料与方法
       1.1  一般资料观察病例共61例，均为我院门诊及住院患者，采用随机对照法分组。芪丹益肾降糖丸组(治疗组)31例，男17例，女14例；平均年龄(62.1±2.4)岁；平均病程(10.4±1.8)年。西药常规组(对照组)30例，男14例，女16例；平均年龄(61.7±2.5)岁；平均病程(10.1±2.3)年。以上各组均排除其他内分泌疾病；心、肝、肺、脑疾病；恶性肿瘤、自身免疫性疾病或结缔组织疾病；感染及其他肾脏疾病；近期创伤、手术史(6个月内)；在1个月内发生糖尿病酮症酸中毒及其他急性并发症。各组间的性别、年龄、体重指数、血压等参数经方差分析，差异无显著性意义(均P＞0.05)，具有可比性。
        
       1.2   诊断标准
       1.2.1  西医诊断标准参照1999年WHO糖尿病诊断标准，并采用国际通用的Mogensen分期标准［4］，符合以下条件者诊断为临床DN，见于Mogensen分期：①确切的DM(2型)病史；②排除其他原因引起的肾脏损害；③尿微量白蛋白排泄率(UAER)20~200μg/min；④蛋白尿<0.5 g/24 h。
       1.2.2  中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［5］辨证为气阴两虚、痰淤交阻型。
       1.3  治疗方法 两组均予糖尿病（DM）教育，运动、饮食控制方法两组相同：蛋白质每日0.6 g/kg。西药基础治疗：苯那普利10 mg，2次/d。治疗组在西药基础治疗上加服芪丹益肾降糖丸(本院制剂，由黄芪、山萸肉、当归、丹参、熟地黄等组成)，8g/次，/3次d。对照组只用西药基础治疗。两组均治疗4周为1个疗程，共观察2个疗程。每周复查心、肝、肾功能，记录相关症状、体征变化情况。
       1.4  检测指标及方法 收集受试者24 h尿液，准确记录尿量，混匀后留取8 ml待测。同时留取静脉血5 ml待测。
        
       1.4.1  血生化指标包括空腹血糖(FBG)、血肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)，利用日立7150自动生化分析仪检测。
       1.4.2  糖化血红蛋白(HbAlc)采用乳胶凝集反应法测定，试剂盒由南京威特曼生物科技公司产品。
       1.4.3  尿微量白蛋白放射免疫法测定尿白蛋白，试剂盒由中国原子能科学研究院提供，操作按说明书。
       1.4.4  TGFβ1采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定，试剂盒由比利时Blosource公司提供。
       1.5  统计学分析 数据以 ±s表示，采用t检验，所有数据应用SpSS13.0统计软件处理。
       2  结果
       2.1  两组治疗前后FBG和HbAlc变化比较见到表1。由表1可见，治疗组治疗后能明显降低FBG和HbAlc，对照组对FBG和HbAlc无显著性影响。治疗组降低FBG和HbAlc作用优于对照组，有非常显著性差异(P＜0.01)，提示芪丹益肾降糖丸具有较好的改善糖代谢的作用，且抑制非酶糖基化作用优于对照组。
       表1  两组治疗前后FpG、HbAlc变化比较（略）
       与治疗前比较，*P＜0.01；治疗后两组差值比较， △P＜0.01
       2.2  两组治疗前后尿微量白蛋白、血肌酐比较见表2。由表2可见，治疗组及对照组对DN 的尿微量白蛋白的异常均有明显的改善作用。差值比较提示，芪丹益肾降糖丸改善减少尿微量蛋白的作用优于单纯苯那普利组。
       表2  两组治疗前后尿微量白蛋白、血肌酐比较（略）
       与治疗前比较， *P＜0.05；组间比较， △P＜0.01
       2.3  两组治疗前后血脂比较见表3。由表3可见，治疗组治疗前后比较，差异有非常显著性意义(P＜0.01)，对照组无显著性差异。两组治疗后比较，有显著性意义(P＜0.01)，表明芪丹益肾降糖丸具有良好的调节脂代谢作用。
       表3  两组治疗前后血脂比较（略）
       与治疗前比较， *P＜0.01；组间比较， △P＜0.01
       2.4  治疗前后血清TGFβ1比较见表4。由表4可见，与治疗前相比，治疗后治疗组及对照组的血清TGFβ1 均显著下降，而且组间比较治疗组疗效优于对照组，说明芪丹益肾降糖丸降低血清TGFβ1水平的效果优于单纯西药组。
       表4  两组治疗前后血清TGFβ1比较（略）
       与治疗前比较,*P＜0.01；组间比较,△P＜0.05
       3  讨论
          
       DN是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一，严重危害中老年人的生命健康。其基本病理改变是肾脏肥大，肾小球毛细血管基底膜增厚，肾小球和肾小管细胞外基质(ECM)进行性沉积［6］。DN是多种因素综合作用的结果，然其病因和发病机制尚未完全阐明，但细胞因子在其中的作用越来越受到重视。
       
       TGFβ是一组多肽生长因子，主要参与炎症反应和组织修复，对细胞的生长、分化和免疫功能有重要调节作用。它能促进细胞合成胶原蛋白、纤连蛋白、层连蛋白和蛋白多糖等。调节组织正常的损伤修复，其过量生成则与慢性纤维化有关，其对靶细胞有抑制生长作用使细胞停止在G1后期并诱导细胞凋亡。在哺乳动物中主要有TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3，它们的生物特性基本相同。TGFβ1最重要，主要分布在肾小管间质，是介导细胞外基质沉积的重要因子；TGFβ2主要分布在肾小球［7，8］。
       
       TGFβ在糖尿病肾病的肾小球、肾小管均高表达。糖尿病时高血糖和糖基化终末产物等可直接刺激肾TGFβ的表达以及肾脏局部的肾素-血管紧张素系统的激活。局部升高的血管紧张素Ⅱ可进一步促进TGFβ的表达，从而加速糖尿病肾病的进展［9］。糖尿病肾病活检发现肾小球TGFβ1mRNA较正常人高且其水平与肾小球硬化程度平行。
       
       肾脏组织主要以TGFβ1为主，主要由肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞分泌。TGFβ1具有直接促进ECM生物合成，抑制其降解等作用，而ECM在肾小球的异常沉积是引起肾小球硬化的主要原因之一。大量的体内外研究和人类肾脏疾病研究均证实，TGFβ1在肾脏组织的表达水平较高，在肾小球硬化和肾小管间质纤维化发生发展中起重要的促进作用。TGFβ1是一种多功能的细胞介质，在DN中的主要生物学作用是促进肾脏细胞肥大和影响ECM的代谢。DN患者肾脏系膜细胞TGFβ1合成增加［10~12］。
       
       中医学认为，DN属于中医“消渴”“劳淋”“水肿”等范畴。病机关键为肾元亏虚，毒损肾络，病性为本虚标实。气阴亏虚为本，病位在肾，连及于脾；痰湿、浊毒、淤血等为标实之证［3］。本病由于消渴病日久阴损及阳而出现气阴两虚，脾肾亏乏。脾虚运化失常，肾虚气化不利，水液代谢障碍停而为湿。气虚无力运血则血行不畅凝而为淤，湿浊、淤血相搏结，或可化热，日久而成痰淤之毒，痹阻血脉，毒伤肾络，肾功失调，渐至糖尿病肾病。芪丹益肾降糖丸具有益气养阴、温肾健脾、活血化淤、燥湿祛浊之功。方中黄芪、熟地、山萸肉为君药，益气养阴，补肾填精，生津止渴；山药、茯苓益气健脾，利湿渗水，与黄芪为伍，可助脾输布津液以灌溉五脏，为臣药；丹参、川芎、三棱、益母草等为佐药，既可活血祛淤生新，又活血利水；小量附子为使药，意在“益火之源，以消阴翳”。诸药合用共奏益气养阴、活血化淤、益肾健脾之功效。 
        
       鉴于血清TGFβ1在早期DN的发生及发展中的重要作用，故以此为观察指标，观察早期DN患者在服用芪丹益肾降糖丸治疗前后血清TGFβ1水平的变化，及相应生化及尿微量白蛋白的变化，结果显示芪丹益肾降糖丸具有降低血糖、总胆固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白，降低尿微量白蛋白和血清TGFβ1水平的作用，且芪丹益肾降糖丸作用显著优于单纯西药组，是一种安全有效的治疗DN的药物，值得临床推广应用。
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