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       【摘要】 
       目的观察乳洁安胶囊的急慢性毒性反应。方法采用急性经口毒性实验和长期毒性法。结果急性毒性实验小鼠灌胃给药最大耐受量相当于人临床日用量的160倍。长期毒性实验乳洁安胶囊各剂量组各项指标未见明显异常改变。结论乳洁安胶囊拟定剂量，途径及疗程在临床应用上是安全的。
       【关键词】  乳洁安胶囊 急性毒性 长期毒性
       Experimental Study on the Analgesic Effect and Toxicity of Rujiean Capsule
       WANG Yanyan，YANG Hongfa，CHEN Chao，SONG Xingfu，HUANG Ji
       (The First College of Clinical Medical Science，China Three Gorges University，Hubei Yichang 443003，China； Yichang Central People"s Hospital，Yichang 443002，China； Medical College of Three Gorges University，Hubei Yichang ，443002，China)
       Abstract：ObjectiveTo study the acute and chronic toxicity of Rujiean Capsule. MethodsAcute and chronic toxicological methods were carried out by oral administration.ResultsIn the experiment of acute toxicity, the maximum tolerance dosage by gavage in mice was 160 times of the clinical dosage in humans. The chronic toxicity experiment didn"t show significant changes in the examination items of rats in every Rujiean dosage group. ConclusionRujiean capsule is safe to be used in clinical practice and had no acute and chronic toxicity.
       Key words：Rujiean Capsule；  Acute Toxicity；  Chronic toxicity
       
       乳洁安胶囊是由当归、丹参、柴胡等中药组成的复方制剂，具有活血化淤、软坚散结等功效，在临床上用于治疗乳腺增生病取得了良好疗效。本实验对乳洁安胶囊的安全性进行了毒理学评价。
       1  材料与仪器
       1.1  动物昆明种小鼠，雌性(18～22) g。雌性未孕SD大鼠，清洁级，体重(200±20) g（镇痛实验），(100±20) g（长期毒性实验），由华中科技大学同济医学院实验动物学部提供，常规适应性饲养5 d后开始实验。
       1.2  药品与试剂乳洁安胶囊由三峡大学第一临床医学院药剂科提供，临用前配制成所需浓度混悬液4℃保存备用，剂量均以生药量计算。甲醇（分析纯），天津市天茂化学仪器供应站生产，500 ml/瓶，批号20040520。氢氧化钾（分析纯），焦作鑫安试剂厂生产，500 g/瓶，批号040510。丙氨酸氨基转移酶试剂盒，上海丰汇医学科技有限公司生产，批号041040。谷丙转肽酶试剂盒，德国豪迈生物工程有限公司生产，批号H090。尿素检测试剂盒，四川省迈克科技有限公司生产，批号0904191。肌酐试剂盒，英国Randox公司生产，批号906CR。血常规检测试剂均为日本东亚公司原厂原装试剂。
       1.3  仪器超级恒温水浴器，重庆实验设备厂生产。756型紫外可见光分光光度计，上海光谱仪器有限公司生产。电热恒温水温箱，上海医疗器械七厂生产。7600020日立全自动生化分析仪，日立公司生产。全自动五分类血球计数仪，日本东亚公司生产。HM340E型电脑程控旋转切片机，德国Microm公司生产。EG1150型石蜡包埋机，德国Leica公司生产。JA2103N型精密电子天平，上海民桥精密科学仪器有限公司生产。150 mm镀铬游标卡尺，北京量具刀具厂生产。
       2  方法
       2.1  急性毒性实验［1,2］在预试验的基础上，采用最大给药量法，给药前均禁食12 h，实验时每只小鼠给予最大生药浓度320 g/100 ml，最大体积0.8 ml/20 g的乳洁安胶囊浓缩液灌胃，一次性给药，观察7 d内小鼠的外观、饮食、活动、排泄、死亡等情况，7 d后颈椎脱臼法处死小鼠，解剖后观察其心、肝、脾、肺、肾、胃、肠等主要脏器的变化。
       2.2  长期毒性实验［2］将60只SD大鼠随机分为4组，每组15只。即空白对照组，乳洁安低剂量组、中剂量组和高剂量组。空白对照组灌胃给予生理盐水1 ml/100 g；乳洁安低剂量组给予42%的乳洁安胶囊混悬液，按1 ml/100 g体重灌胃给药；乳洁安中剂量组给予210%的乳洁安胶囊浓缩混悬液，按1 ml/100 g体重灌胃给药；乳洁安高剂量组给予280%的乳洁安胶囊浓缩混悬液，按1.5 ml/100 g体重灌胃给药。经折算后，试药组低、中、高剂量分别为4.2，21，42 g/kg，分别相当于人临床用量的1倍，5倍，10倍。每日定时给药1次，连续给药60 d，观察大鼠的精神状态、活动、进食及排泄等一般状况，每周称体重1次，并按体重变化调整给药剂量。每只大鼠于末次灌胃给药当晚禁食，次日称重后立即开胸心脏采血约6 ml，其中约2 ml收集于抗凝管，送检进行血常规检查，另约4 ml血液离心后取血清进行丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷丙转肽酶(γ-GT)、尿素(Urea)、肌酐(Cr)的生化指标检查。采血完毕解剖大鼠，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、胃等脏器是否异常，并分别取出上述器官，电子天平称重后计算出脏器指数，同时作病理切片，观察其主要脏器的组织学变化。
       2.3  统计学处理实验数据用±s表示，应用SPSS11.0软件进行统计学处理，各组间比较采用t检验。
       3  结果
       3.1  急性毒性实验给药后7 d内无一小鼠死亡，其皮毛光滑、饮食、活动、排泄等未出现异常，处死小鼠后经大体解剖检查，主要脏器无任何不良病变。计算其最大耐受量为128 g生药/kg，相当于人临床用量的160倍。
       3.2  长期毒性实验
       3.2.1  对大鼠一般状况和体重的影响动物生长良好，饮食正常，活动自如，皮毛光滑，尿便正常，无异常反应。各给药组动物体重增长情况基本一致，与正常对照组无显著性差异。体重变化见表1。
       3.2.2  对大鼠主要脏器重量和脏器指数的影响给药后，各给药组与正常对照组相比，心、肝、脾、肺、肾、胃的脏器重量与脏器指数均无显著性差异。结果见表2~3。
       3.2.3  对大鼠血常规的影响连续给药60 d后，各给药组红细胞、血小板、白细胞及其分类均在正常范围内，与正常对照 组相比均无显著性差异。乳洁安中剂量组血红蛋白值明显高于正常对照组（P＜0.05），但其含量仍在正常范围。结果见表4。
       表1  长期毒理实验各组大鼠的体重变化（略）
       表2  长期毒理实验对各组大鼠脏器重量的影响（略）
       表3  长期毒理实验对各组大鼠脏器指数的影响（略）
       表4  长期毒理实验对各组大鼠血常规的影响（略）
       与正常对照组比较，aP＜0.05；n=15
       3.2.4  对大鼠血液生化的影响各给药组血液生化指标与正常对照组相比，仅见中剂量组γ-GT含量，低、高剂量组Cr含量明显降低，但仍在正常范围内，其余指标未见异常。结果见表5。
       表5  长期毒理实验对各组大鼠肝肾功能的影响（略）
       与正常对照组比较，aP＜0.05，bP＜0.01；n=15
       3.2.5  对大鼠脏器组织结构的影响经光学显微镜对各脏器进行病理切片检查，各给药组与正常对照组相比无明显差异，未见异常组织学结构的病理改变。
       4  讨论
          
       为了判定乳洁安胶囊对人体是否产生积累毒性，保证临床用药安全，我们对乳洁安胶囊进行了急性和长期毒理实验研究。在小鼠急性毒理实验中，我们给予了最大浓度和最大容积的乳洁安胶囊浓缩混悬液灌胃。在观察期间，无一小鼠死亡，各小鼠皮毛光滑，饮食、活动、排泄等未见异常。处死小鼠后，各主要内脏肉眼无不良病变。计算其最大耐受量为128 g生药/kg，相当于人临床日用量的160倍，说明该药无明显毒性。在长期毒理实验中，给予大鼠连续灌胃给药60 d。观察其一般状况、体重变化，停药后进行血常规、血清生化学检查和脏器组织学检查等。结果显示动物生长良好，饮食正常，活动自如，皮毛光滑，尿便正常，无异常反应。动物解剖肉眼观无变化，病理切片未发现各主要脏器有异常改变，脏器指数与正常对照组无显著性差异，血常规及血清生化指标均在正常范围，实验结果证明乳洁安胶囊无明显蓄积毒副作用,该药拟用的日剂量及疗程在临床应用上是安全的。
       【参考文献】
         　　［1］ 陈 奇. 中药药理研究方法学［M］.北京：人民卫生出版社，1993：377,118.
       
       ［2］ 胡 雷. 药物非临床研究与临床试验质量管理务实全书［M］.北京：当代中国音像出版社,2003：683.