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       【关键词】  中药；,,药品不良反应
       关键词：中药；  药品不良反应
       近来来关了中药不良反应的报道屡见不鲜，一些临床常用的中药，如龙胆泻肝丸、壮骨关节丸、消渴丸、清开灵注射液、双黄连注射液、复方丹参注射液、川琥宁注射液等均有不良反应的报道。各种媒体关于“关注中药ADR”报道引起的强烈反响：如某中心分析了1993~1996年900份ADR报告，中药以13.4%仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第3位。各种报刊耸人听闻的标题报道中药不良反应，如《中药名列药品不良反应“三大祸首”》《中药安全无毒？错！》《中药吓人一大跳》等。这使得长期以来以为中药无毒副作用的使用者十分困惑，多有忌惮，中药是不是真的存在问题？怎样认识和对待中药不良反应？本文从以下几方面进行讨论。
       　1  药品不良反应的概念
       1.1  药品不良反应（adverse drug reaction ADR）按《药品不良反应监测管理办法》“主要指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”。
       1.2  中药ADR合格的中药在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
       1.3  药品不良反应的类型主要有副作用和毒性反应。副作用指在治疗剂量下，伴随药物疗效而发生的与防治目的无关的意外有害作用，如柏子仁被用来养心安神时其润肠通便就成为致泻的副作用；毒性反应是指药物引起生理生化机能异常和病理改变，甚至危及生命。毒性反应可在体内各系统发生，其临床症状表现：消化系统为恶心、呕吐、腹泻、便血、黄疸等；神经系统表现为眩晕、头痛、惊厥、抽搐、呼吸抑制等；心血管系统表现为心悸、胸闷、心律不齐等；造血系统表现为白细胞缺乏、溶血性贫血、血小板减少性紫癜及再生障碍性贫血等。目前已发现由毒性反应而致死的中药有20多种如雷公藤、蜈蚣、马钱子、砒霜等。
       1.4  药品不良反应的分类
       1.4.1  A型药品不良反应又称为剂量相关的不良反应（量变型异常），是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测的，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。如苯二氮卓类引起的瞌睡、抗血凝类所致出血等。
       1.4.2  B型药品不良反应又称剂量不相关的不良反应（质变型异常），是与正常的药理作用无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选，发生率低但死亡率高。如氟烷引致的恶性高热、青霉素引起的过敏性休克。
       1.4.3  C型药品不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机理：有些与癌症、畸胎的发病机理有关；有些机理不清，尚在探讨之中。副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等，由于与药理作用有关也属A型反应范畴。药物变态反应和异质反应应属B型反应。
       1.4.4  严重不良反应根据国际惯例，严重不良反应指在任何剂量下出现并造成后果之一的反应：服用药品引起死亡；因服用药品引发癌症或致畸；因服用药品损害了重要器官，威胁生命或丧失正常生活能力；因服用药品引起身体损害而导致住院治疗；因药品不良反应延长了住院治疗时间。
       　　2  药品不良反应的判断标准
       五级分类法――按“肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、不可能”五级评定法对不良事件和试验用药之间存在的关联做出评估。确定不良事件与药物是否存在因果关系，可以从以下几方面进行分析：用药与出现不良事件的时间关系是否具有合理的时间顺序；已知的药物反应类型；停药后不良事件是否有所缓解；或在严密观察并确保安全的情况下，重复给药时不良事件是否再次出现等。
       3  中药ADR的认定
       3.1  导致ADR的非中药中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂，不能按中医药学理论使用就不是中药。传统中医药学理论就是“整体观念，辨证施治”；中药有“四气五味、归经”之科学理论。非中药所致不是中药ADR。有些中药的活性成分，如士的宁、川芎嗪、阿托品、毛果芸香碱、苦参素、黄连素、银杏叶内酯等的制剂因未确定其性味和功效表达，不能归为中药，由它们所致的不良反应就不能归为中药ADR。
       3.2  带中药名的成分不一定就是中药葛根素注射液（商品名普润）尽管其提取自中药葛根，但其批准文号为国药准字H20000634；β-七叶皂苷钠注射液的批准文号为国药准字H20003782；按SFDA《药品注册管理办法》第十六章第208条规定，清楚地表明其为化学药品，那么由它们所导致的ADR就不能归为中药ADR，结论是只有由中药所致的ADR才是确实的中药ADR。
       3.3  假、劣中药所致的不能归为中药ADR有报道4名患有腰腿痛病人因服用中药煎剂的当晚即出现轻重不同的口干，心跳加速、烦躁不安、继发神志模糊等，经参照阿托品中毒治疗好转，究其原因是配方所用的补骨脂是曼陀罗的种子。
       3.4  质量不合格、改变用药途径及超量使用导致的机体损害，也不属于中药ADR如外用制剂被内服，口服液体制剂被用于注射；肌肉注射剂用于静脉滴注等。《中国药典》规定关木通内服剂量为3~6 g，一类风湿病人相信偏方用50 g煎服，次日又用15 g煎服，出现急性肾功能衰竭，导致死亡。
       3.5  中药ADR的主要反应过敏性休克、过敏反应、喉头水肿、紫癜、哮喘、心律失常、肝损伤、耳鸣、发热、腹泻、肾衰竭、死亡。
       4  近年来科技期刊不良反应报道所涉及中药制剂银杏叶提取物注射液所致血管红肿、藿香正气水外用引起肠梗阻、黄芪注射液致过敏性休克、全天麻胶囊致泌乳、花红片致药疹、参麦注射液致严重胸背痛、追风透骨丸致胃肠道反应、鱼腥草注射液致过敏性休克、龙胆泻肝丸致肾损害、双黄连注射液致皮肤过敏反应、血管性水肿、发热、清开灵注射液致过敏反应、红花注射液致过敏性休克、牛黄解毒片致剥脱性皮炎等。
       　　5  中药ADR发生的因素
       5.1  药物因素
       5.1.1  中药本身含有多种活性物质，且活性强烈生物碱类――乌头碱、雷公藤碱、马钱子碱、莨菪碱、麻黄碱等，毒理作用主要损害神经系统；苷类――苷元具有毒性，强心苷中的甾体苷类如洋地黄苷，小剂量有强心作用，较大剂量或长期使用可使心脏骤停及停搏；含氰苷类如银杏、苦杏仁水解后析出氢氰酸能损害并抑制呼吸中枢导致死亡；皂苷类对局部有刺激作用、损害心脏肾脏及溶血作用（黄药子、木通）；黄酮苷刺激胃肠道对肝脏有损害（芫花纳、广豆根）；毒蛋白类――引起呕吐、血尿、惊厥（苍耳子、望江南）；萜类及内酯类――具有强烈刺激作用，刺激胃肠道，并可引起肝损害（艾叶）；重金属类――腐蚀及刺激作用使体内失去平衡如，含汞的水银、轻粉、朱砂，含铅的密陀僧，含砷的砒霜等。壮骨关节丸引起肝损害，雷公藤制剂引起多系统损害，马兜铃制剂引起肾损害等者属于此类。
       5.1.2  中药质量标准的相对性主要是中药药材品种基原混乱，中药在不同地区形成不同的用药习惯，同名异物相互混用的现象大量存在，这是造成中药ADR发生的重要原因。因为有些中药本身具有一定毒性。《神农本草经》将其收载的365种中药按疗效和毒性分成上中下三品，即上品120种无毒、补养；中品120种无毒或小毒；下品125种有毒不可久服。中药混用可导致有毒品种混迹其中，如木通有木通科的木通，毛茛科的川木通，马兜铃科的关木通。三者之中只有前者为正品无毒，古方中使用的为前者，但由于资源紧缺，大部分地区使用的是关木通，其所含的马兜铃酸能损害人体的肾脏。再如防己，有防己科的汉防己，马兜铃科木防己。前者无毒。后者有毒。发生在有些国家的“苗条丸”事件就是使用了木防己。防己科的北豆根，可清热解毒，利咽镇咳，无毒副作用，而豆科的广豆根，含有苦参碱、氧化苦参碱，则具有毒性。五加皮有南北之分，南五加皮属于五加科，无毒；北五加皮属于萝摩科，含强心苷而有毒。
       5.1.3  寄生在有毒植物上和环境污染使药材有毒物质及重金属含量增高桑寄生本无毒，但如其寄生在有毒的植物上，则会含有相应的有毒成分。农药残留在土壤中降解消失的时间长（六六六需3~10年，DDT需4~30年），“三废”对土壤空气及自然环境污染使得药材铅、铬、砷增高，人们用了这样的药材，会导致蓄积性中毒，亦会出现各种各样的不良反应。
       5.2  剂型因素随着中药注射剂在临床上大量应用，取得了显著的疗效，但所出现的种种不良反应的发生率较高。从权威的不良反应报道中，在中药不良反应比例最高、程度最严重的是中药注射剂。如鱼腥草注射液，临床有清热解毒、抗菌抗病毒作用，近年来有多例引起过敏反应的报道。双黄连注射液、清开灵注射液等多有致过敏反应的报道。除了合并用药和证候不对等原因外，其主要原因是中药注射液功能主治涉及面宽，处方组成以复方居多，再有组方不合理，组方药味太多，成分复杂难免存在有害物质，有些蛋白质等大分子极可能成为抗原或半抗原引起过敏反应，无形中给中药注射剂的制备带来了难以克服的困难。SFDA要求注射剂生产要通过GMP认证和配备指纹图谱。
       5.3  医生因素
       5.3.1  医生在使用中药时，是“辨证用药”还是“辨病用药”“辨证论治”是中医治病的精华所在。同一种病不同证候用药是不同的。忽视这一点，不但治疗结果不理想，反而可能导致不良反应。辨证有误则药不对证，会使机体阴阳偏盛偏衰更趋严重。所以一定要在中医理论指导下使用中药，必要时应请中医会诊。
       5.3.2  联合用药中药合用、中西药多种药物合用，会因药物相互作用而增加ADR的发生率。这是因为合并用药可因化学成分、pH值改变使得药理性质改变而引发不良反应，所以十八反、十九畏、孕妇用药禁忌等不可忽视。同时中药与西药配伍使用中，中药与西药是完全不同的理论体系，有关中西药物搭配使用的基础研究尚存在许多空白之处。很多情况下，单独应用某一中药或西药可能不产生毒副反应，但如盲目将中西药混合使用可能造成不良反应的发生。有报道使用青霉素后接着静脉滴注双黄连结果出现高热，继发胃出血、急性脑水肿而死亡；单用右旋糖苷及复方丹参注射液，未发生ADR，而两者混合静脉滴注会引发不良反应，甚至引起死亡；清开灵注射液与多种抗生素、维生素B6、葡萄糖酸钙注射液配伍均会发生沉淀。所以对于中西药混合使用医生应慎之又慎。
       5.4  药师因素
       5.4.1  煎煮中药饮片合格而煎煮不当也会发生不良反应。乌头毒性大宜久煎，而山豆根因煎煮时间越长，其毒性却显著增加。在中药煎煮时一定要严格执行先煎、后下。
       5.4.2  药品质量把关品种是否为道地药材，并按方炮制；药品质量是否符合规定等，应由中药师运用自己的专业知识，在药品入库的验收和进行处方调配时把关。
       5.4.3  指导监督医患双方合理用药在联合用药时进行把关，在医生处方中发现会导致不良反应的合并用药，或是有报道的不良反应的药品，应通知医生修改。提醒病人用药禁忌、服药剂量、使用方法及时间。
       5.5  病人因素种族差异、个体差异使得一些病人对某些药物耐受性较差或超敏易出现过敏反应，慢性病的病人超剂量服药；轻信偏方验方、秘方等。
       5.6  企业方面一些中成药说明书内容简单，概念模糊，项目不全是突出问题，有的根本没有ADR一项，或避重就轻或简略带过；禁忌证及注意内容简之又简，尤其是注意事项常常被省略，病人无从获得警示。另外在广告宣传上多有“中药纯天然无副作用”，“纯中药，有病治病，无病强身”，使得病人反复用药，长期用药，增加了中药ADR的发生机会。再就是不重视上市后药物不良反应的监测，尤其是特殊人群、罕见的不良反应的收集、报告。
       6  如何对待中药ADR
       6.1  实事求是报道中药ADR不要随意夸大中药ADR，将不属于中药ADR加在中药头上，将不合理用药导致的反应归为中药ADR。
       6.2  规范中成药说明书对不良反应内容要客观科学，注意中药不良反应的收集、报道。
       6.3  重视中药的不良反应应对中药不良反应进行研究，科学探求中药ADR发生原因，尤其是中药的体内行为，加大中药ADR监测报告力度，建立中药ADR数据库和中药ADR早期预警系统。
       6.4  提供充分的药学服务指导合理、安全、有效、经济用药；倡导中药个体化给药；根据个体不同、病种不同、因体施药；为病人建立药历。
       6.5  宣传中药有ADR使公众更了解中药，合理使用中药，尤其是OTC（非处方药）药物的使用，有益于完善和发展中医药事业。最后需要强调的是：辨别中药ADR必须在理清概念的前提下，对中药ADR的报道和评论采取实事求是的科学态度，对中药ADR应该持有辨证的观点，科学地预防中药ADR的发生，尽可能减少严重的ADR，促进人们健康。
       (南京中医药大学第三附属医院，江苏  南京  210001)