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       【关键词】  关木通；,,肾脏损害；,,马兜铃酸肾病
       摘要：目的了解中药关木通中毒致肾脏损害患者的临床病理特点及近期预后。方法回顾性分析10例关木通中毒致肾脏损害患者的临床表现、病理及转归情况，并复习文献。结果3例短期大剂量服用关木通者引起急性肾功能衰竭，持续（或长期间断）服用小剂量或正常剂量关木通者引起慢性肾功能衰竭。结论 关木通中毒致肾损害的临床表现及病理有与其他间质性肾炎不同的特点，在临床上容易误诊。
       关键词：关木通；  肾脏损害；  马兜铃酸肾病
       近年来一些中草药如关木通及广防已等引起的肾损害已日益受到人们重视，国外某些学者将其称之为“中草药肾病”。现知这些中草药都含有马兜铃酸（aristolochic acid，AA），且肾损害与其相关，国内有学者建议将其称为“马兜铃酸肾病”（aristolochic nephropathy,AAN）。现把作者遇到的10例关木通致肾脏损害的病例报道如下。
       　　1  临床资料
       1.1  一般资料患者10例，男7例，女3例，年龄27~56岁，平均47岁。其中急性肾功能不全（ARF）3例，病史15~30 d，短期服用关木通7~15 d，10~15 g/ d，慢性肾功能不全（CRF）7例，病史4个月至3年，3例服用“排石汤（含关木通）”1个月，4例间断服用“龙胆泻肝丸（含关木通）”6个月至4年。
       1.2  临床表现7例患者有轻度水肿，3例无水肿。除1例尿量减少（700~800ml）外其余尿量为1 000~3 000ml，平均（2 020±1 063） ml，多数表现多尿、夜尿增多。2例有乏力、盗汗、口干、头晕、多饮、恶心、呕吐。7例血压轻度升高（140~150/70~90 mmHg）。
       1.3  实验室检查贫血8例；Hb平均（88±16) g/L，血白细胞、血小板正常。尿常规：密度1.012±0.005，pH 5.83±0.68，4例尿糖（+~++），5例蛋白尿（+~++），1例红细胞（+/HP），1例白细胞（+/HP），但无管型尿。24 h尿蛋白定量平均（0.94±0.45） g。除1例血浆白蛋白下降（<20 g/L）外，其余正常。肝功能：AST 19~124 U/L，平均（44.5±39.7） U/L；ALT 11~100 U/L，平均（37±33）U/L；其中4例转氨酶升高。肾功能：BUN 4~19.0 mmol/L，平均(9.17±5.05) mmol/L,Cr110~301 μmol/L，平均（189±57） μmol/L,UA 150~310 mmol/L,平均（263.5±85.9）μmol/L,24 h Ccr29.9~72.5 ml/min，平均（48.4±16.9) ml/min。电解质：4例低血钾；血钠都正常；4例高血氯；2例低血钙；2例低血磷；血镁都正常。CO2CP平均(21.04±5) mmol/L；尿渗透压都下降，平均（449±63）mosm/(kg・H2O)。尿酸化功能检查：4例病人中有3例异常，平均pH (6.68±0.86)；重碳酸盐（HCO3-）9.22~47.94 mmol/L，平均（24±21）mmol/L；可滴定酸（TA）0~12.62 mmol/L，平均（7.15±6.47） mmol/L；铵离子（NH4+）24.8±30.6 mmol/L,平均(27.9±3.2) mmol/L。肾早期损伤指标：NAG酶9~120 U/L，平均(48.5±33.4)U/L，转铁蛋白7.6~12.1 mg/L，平均(10±2) mg/L，α1-微球蛋白5.4~262 mg/L，平均(119±104) mg/L。双肾B超检查示：左肾平均（11±1）cm×(5.25±0.25)cm×(4.2±0.3)  cm，右肾平均（10.7±0.7）cm×(5.0±0.5) cm×(4.0±0.5) cm，其中有1例双肾大小不等，相差2.6 cm，其余双肾对称。
       1.4  病理特征3例急性肾功能不全者表现为急性马兜铃酸肾病，其中2例呈急性肾小管坏死，1例呈急性肾小管-间质性肾病；光镜检查：近端肾小管变性、坏死，有的裸基底膜刷状缘脱落，肾间质水肿，散在少量炎细胞浸润，肾小球无明显病变，或有轻度系膜增殖，间质动脉内皮细胞水肿。免疫荧光检查：多数阴性，仅见少量C3沉积于系膜区及肾小管基底膜。7例慢性肾功能不全者表现为慢性马兜铃酸肾病，呈慢性肾小管-间质肾病；光镜检查：肾间质呈少细胞性纤维化（增宽），肾小管萎缩或消失，肾小球呈缺血性基底膜皱缩，毛细血管袢塌陷，小动脉壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光检查：多数阴性，可有少量的C3沉积于系膜区、肾小管基底膜和间质毛细血管壁。
       1.5  治疗与转归除1例慢性马铃酸肾病用泼尼松治疗外，其余未用激素治疗，仅对症、支持治疗。3例急性马兜铃酸肾病患者肾功能曾一度好转，但半年后肾功能逐渐坏转，转为慢性肾功能不全。7例慢性马兜铃酸肾病患者肾功能无一例好转，肾功能逐渐坏转。
       　2  讨论
       以木通为名的植物有25种之多，临床上使用的木通主要有来源于马兜铃科属植物东北马兜铃的关木通和来源于毛莨科铁线莲属植物绣球藤的川木通，另外木通科木通属植物白木通也可作药用。毒性实验表明，3种木通的毒性以关木通毒性最大［1］。因服用关木通所致肾脏损害的情况一般为两种：其一为大剂量一次或几次服用木通引起急性肾功能衰竭，服用量大多为50~120 g，亦有仅服用10 g即发生急性肾衰者［2］；其二为小剂量或正常剂量长期服用，毒性物质在体内积蓄所致慢性中毒，亦会引起慢性肾功能衰竭［3］。关木通中具有肾毒性的物质有马兜铃酸Ⅰ，马兜铃酸Ⅱ，马兜铃酸Ⅳ，马兜铃酸内酰胺等［4］，估计马兜铃酸-Ⅰ可能是关木通最主要的毒性成分［5］。关木通引起马兜铃酸肾病的机制尚不清楚，木通中毒的病例其肾小管上皮细胞内可见嗜碱性均匀物质突向管腔。电镜下显示层状结构，该物质可能是木通中毒的细胞代谢产物［6］，推测木通所致的肾损害可能是由于药物成分具有“胞浆毒”特性，长期滞留于细胞内，使急性中毒发展为慢性中毒［2］。此外高瑞通等［7］进行的动物实验提示含AA的中药马兜铃可致大鼠肾功能损害，肾小管出现凋亡细胞；体外条件下AAⅠ可诱导猪肾小管上皮细胞系LLC-PKⅠ细胞发生凋亡，其作用与AAⅠ浓度有关，故认为细胞凋亡也参与疾病过程。本组10例患者均服用关木通或含关木通的中药（“排石汤”或龙胆泻肝丸），有如下临床特点：①短期大剂量服药者临床上呈急性肾功能不全，导致急性马兜铃酸肾病；持续小剂量（或长期间断）服药者呈慢性肾功能不全，导致慢性马兜铃酸肾病。除1例外多数呈非少尿性肾功能不全。②尿常规：显示轻度蛋白尿，为肾小管性低分子蛋白尿，伴少量红细胞、白细胞，甚至尿常规无异常。③可伴近端及远端肾小管功能障碍，甚至肾小管酸中毒，本组1例呈范可尼综合征，2例呈Ⅰ型肾小管酸中毒，1例呈Ⅱ型肾小管酸中毒。④有的患者有上消化道症状和（或）肝功能损害，本组有2例出现上消化道症状，4例有轻度肝损害。⑤有轻到中度的贫血，甚至严重贫血，且出现的时间较早，可能与损害小管致红细胞生长素生成减少有关。上述临床表现与有关文献与动物实验相符［2，3，5，6］。⑥急性AAN双肾体积增大，慢性AAN早期可增大或正常，晚期缩小。并且双肾可大小不等，本组中1例双肾长径相差2.6 cm。病理特征：①肾间质：急、慢性AAN肾间质炎细胞浸润少，这是AAN最重要的病理特点，与药物性、特发性、感染性、免疫性急、慢性间质性肾炎不同，后者肾间质常有较多炎细胞浸润。②肾小管：与其他间质性肾炎不同的是恢复期难以见到肾小管上皮的再生。有人对AAN从发病始连续多次行肾活检观察了近半年，一直未见肾小管修复［6］。治疗与转归：目前尚无成熟的治疗方案，主要是去除病因，对症处理，尚无特殊疗法。Vanherveghem等［8］报道类固醇激素对本病具有一定疗效，不过仍需更多临床试验验证。本组1例慢性AAN患者经用泼尼松1 mg/(kg・d)治疗，45 d后每2周减0.1 mg/(kg・d),以10 mg/ d作为维持量，观察1年后肾功能无好转，血肌酐从163 μmol/L上升至393 μmol/L,其余未用激素治疗。10例患者肾功能无一逆转，最终全部呈慢性肾功能不全。关木通中毒致肾脏损害临床上容易发生漏诊/误诊，分析其原因，可能与下列因素有关：①人们普遍认为“中药”无毒或毒副作用小，不重视其毒副作用。②尿常规检查示尿细胞成分、蛋白量少，甚至多次查尿常规正常，常误认为无肾脏疾患。本组有一患者（本人是中医师）长期间断服用龙胆泻肝丸后，出现脬肿、贫血3年，因多次查尿常规无异常，被误诊为“更年期综合征”。故对尿常规正常的患者，需作肾功能（包括肾小球和肾小管功能）、双肾超声检查（包括肾脏、肾血管检查），如无异常，才能认为无肾脏疾病。③木通中毒所致的肾损害，临床上常表现为非少尿性肾功能衰竭，不易引起注意，所以需注意检查肾功能［2］。④木通中毒所致肾损害进行性发展，早期症状不明显，易忽视，病程后期，尿毒症状明显时，如不注意寻找原发病因，不注意追溯用药史，易误认为是其他原因（如慢性肾炎）造成的肾衰［2］。⑤由于木通常用于“复方汤剂”或中成药，而大部分患者甚至医生并不知道所服中药是否含有木通，即使医生追问患者既往用药史也颇感困难，查询既往病历、处方、药物使用说明书可能有帮助。上述一患者（本人是中医师）知道关木通有肾毒性，但不知道“龙胆泻肝丸”中含有关木通即是一例。⑥认为木通一定要很大剂量时才会中毒。实际上，持续（或长期间断）服用正常剂量或小剂量木通，同样引起AAN。因木通常用于已有肾脏病变的患者中，即使服用小剂量的木通同样可造成中毒性肾脏损害，并且此种损害易误认为是原有肾脏疾病的病情变化，而不是木通中毒［2］。
       　　参考文献：
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       ［8］  Vanherweghem JL,Abramowicz D,Tielemans C,et al.Effects of steroids on the progression of renal failure in chronic interstitial renal fibrosis :a pilot study in study in Chinese herbs nephropathy［J］ .Am J Kidney Dis ,1996,27:209.
       (赣南医学院附属医院，江西 赣州  341000)