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       【摘要】 
       目的观察补肾健脾中药肾康2号对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴抑制模型大鼠HPA轴的影响。方法以大剂量糖皮质激素制作大鼠HPA轴抑制模型，在激素撤减至小剂量维持时予肾康2号中药灌胃，观察开始治疗后第1、2、3周肾康2号治疗组、激素小剂量维持对照组及正常组血清ACTH、皮质醇水平和肾上腺形态学的差异。结果①在激素撤减后，治疗组、对照组大鼠血清ACTH、皮质醇均逐步回升，3周后虽未能恢复至正常水平，但与造模组比较差异均有显著性意义（P<0.05）；②治疗组血清ACTH、皮质醇回升速度快于对照组，开始治疗后第1、2、3周治疗组血清ACTH、皮质醇水平均高于对照组（P<0.01或P<0.05）；③治疗组肾上腺皮质束状带萎缩及细胞排列紊乱情况轻于对照组。结论肾康2号中药有改善糖皮质激素引起的HPA轴抑制的作用。
       【关键词】  肾康2号；下丘脑-垂体-肾上腺轴；促肾上腺皮质激素； 皮质醇
       在临床上，肾病综合征大多数类型可尝试应用糖皮质激素治疗。但经过大剂量长疗程的糖皮质激素治疗后，患者将不可避免地出现不同程度的下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA轴）的抑制，在激素撤减时易导致肾病综合征的复发或疾病的反复，而且可引起肾上腺皮质功能不全等并发症。我院肾内科在肾病综合征激素撤减、维持治疗阶段运用肾康2号中药治疗，对于并发症的防治和减少复发率有着明显的效果。我们通过观察肾康2号对HPA轴抑制模型大鼠HPA轴的影响，为肾康2号中药在肾病综合征激素撤减、维持治疗阶段的临床应用提供了理论依据。
       1  材料
       1.1  动物及分组 
       清洁级SD雄性大鼠44只，体质量（200±20）g，由广西医科大学实验动物中心提供。将大鼠随机分为正常组16只、造模组28只。造模完成时，正常组、造模组各处死4只大鼠，检测促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇明确造模是否成功。造模成功后,造模组随机分为对照组、肾康2号治疗组，每组各12只大鼠。
       1.2  药物
        
       肾康2号方（黄芪30 g，白术15 g，防风8 g，熟地24 g，川断15 g，菟丝子15 g，党参20 g，淮山药18 g，茯苓18 g，淫羊藿15 g，丹参15 g，山茱萸10 g），采用中药配方颗粒配制（江苏江阴天江药业有限公司生产），按配方等效剂量溶于200 ml蒸馏水中，制成肾康2号溶液，每毫升含肾康2号中药1 g。醋酸泼尼松龙注射液，浙江仙琚制药股份有限公司生产，批号：070903，规格：0.125 g/5ml。醋酸泼尼松片，广东南国药业有限公司生产，批号：080206，规格：5 mg×100片。
       1.3  试剂与仪器 
       促肾上腺皮质激素及皮质醇放射免疫分析药盒，北京北方生物技术研究所提供，批号081120。低温高速离心机5804R型，德国Eppendorf公司生产。γ放射免疫计数仪FJ-2008P型，西安国营二六二厂生产。
       2  方法
       2.1  造模和给药方法
       造模组予醋酸泼尼松龙注射液6.25 mg在大鼠后肢肌肉注射，1次/d，连续14 d造模完成；从第15天开始，正常组予蒸馏水4 ml/kg灌胃，对照组予泼尼松悬浊液1.25 mg/kg灌胃，治疗组予肾康2号颗粒剂溶液4 ml/kg＋泼尼松悬浊液1.25 mg/kg灌胃， 1次/d，连续3周。
       2.2  取材和指标检测 
       在第15天正常组、造模组各处死4只大鼠，股静脉取血检测ACTH、皮质醇，测ACTH时静脉血用EDTA抗凝，测皮质醇时直接用静脉血分离血清，其他参照药盒说明书；分离双侧肾上腺，称重后立刻以4％福尔马林固定，送病理检查，对比两组大鼠的ACTH、皮质醇及肾上腺病理的差异，明确造模是否成功。分别在第21天、第28天每组各随机处死4只大鼠，在第35天处死全部大鼠，测血ACTH、皮质醇，对比各组大鼠肾上腺病理的差异。
       2.3  统计学处理 
       计量资料均表示为±s，数据采用SPSS11.0统计软件处理，以P<0.05为差异有显著性，P<0.01为差异有特别显著性意义。
       3  结果
       3.1  各组大鼠不同时期ACTH水平的比较
       肾康2号对HPA轴抑制模型大鼠ACTH的影响。结果见表1。表1  肾康2号对HPA轴抑制模型大鼠ACTH的影响（略）
       
       由表1显示，应用大剂量糖皮质激素可抑制大鼠ACTH 分泌，造模完成时造模组大鼠ACTH水平明显降低，与正常组比较差异有极显著性意义（P<0.01）；在激素撤减后，治疗组、对照组大鼠血清ACTH均逐步回升，治疗3周时两组ACTH水平虽未恢复至正常水平（与正常组比较P<0.05），但与成模时比较差异均有显著性意义（P<0.05）；治疗组ACTH恢复速度明显快于对照组，开始治疗后第1，2，3周治疗组血清ACTH水平均高于对照组，差异有特别显著性意义（P<0.01）。
       3.2  各组大鼠不同时期皮质醇水平的比较
       肾康2号对HPA轴抑制模型大鼠皮质醇的影响。结果见表2。表2  肾康2号对HPA轴抑制模型大鼠皮质醇的影响 （略）
       
       由表2显示，应用大剂量糖皮质激素可抑制大鼠皮质醇分泌，造模完成时造模组大鼠皮质醇水平明显降低，与正常组比较差异有显著性意义（P<0.05）；在激素撤减后，治疗组、对照组大鼠血清皮质醇均逐步回升，治疗3周时两组皮质醇水平虽未恢复至正常水平（与正常组比较P<0.05），但与成模时比较差异均有显著性意义（P<0.05）；治疗组皮质醇恢复速度明显快于对照组，开始治疗后第1，2，3周治疗组血清皮质醇水平均高于对照组，其中第1，2周差异有显著性意义（P<0.05），第3周差异有特别显著性意义（P<0.01）。
       3.3  肾康2号对大鼠肾上腺形态学改变的影响
       正常组肾上腺皮质束状带正常，细胞排列成行状。造模组经过两周应用大剂量糖皮质激素后，肾上腺大小、重量明显减小，病理见皮质束状带明显变窄，细胞体积缩小，排列紧密，方向紊乱。随着激素撤减至小剂量，3周后对照组可见肾上腺皮质束状带细胞排列紧密，方向紊乱，部分区域变窄；治疗组肾上腺皮质束状带部分区域血窦扩张明显，部分区域排列紊乱，伴细胞水肿，病理改变较对照组轻。见图1～4。
       4  讨论
          
       在临床上应用糖皮质激素治疗肾病综合征通常分为足量足时间的首始治疗、减量治疗、维持治疗3个阶段，成人一般需要2年左右时间。经过大剂量长疗程的糖皮质激素治疗后，患者将不可避免地出现不同程度的HPA轴的抑制，引起垂体前叶分泌ACTH减少，肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；若激素撤减过快，可导致肾上腺皮质功能不全等并发症的出现，还可引起肾病综合征的复发或反复。中医认为，激素为助阳生热之药，由于激素服用量大且时间较长，以致阳热内盛而耗伤肾阴；在激素撤减后，外源性阳气在短时间内骤然减少，并且由于肾阴不足，不能化生阳气而导致体内自身的阳气难以在短期内恢复，肾阳亦虚；使肾之动态平衡失调，阴阳互损，由肾阴虚-肾阳虚-阴阳俱虚，病情进一步加重。现有研究表明一些温肾助阳中药有改善HPA轴抑制的作用［1～4］，而某些滋阴益肾中药亦能减轻外源性糖皮质激素对HPA轴的抑制［5，6］。而肾康2号方正是根据肾病综合征患者在激素撤减、维持治疗阶段有气阴两虚，阴阳互损的特点，阴阳并举，脾肾双补，以调补阴阳，益气活血立法。其中熟地、山茱萸、菟丝子、淫羊藿、川断调补肾之阴阳；黄芪、白术、党参、淮山、茯苓健脾益气；丹参活血；防风御邪。
       
       我们在研究中看到，在应用大剂量糖皮质激素造模阶段，大鼠表现出较兴奋，消瘦，饮水增多等阳盛伤阴的症状；造模两周后，大鼠的ACTH和皮质醇水平均有显著下降（P<0.01），肾上腺皮质萎缩，束状带结构紊乱。随着激素的撤减，大鼠出现纳呆食少、倦怠少动、畏寒、喜扎堆、被毛蓬松不荣等阳气不足的表现，ACTH和皮质醇水平回升缓慢。而在激素撤减同时运用肾康2号治疗的大鼠ACTH和皮质醇水平回升速度则相对较快，在用药1周后ACTH和皮质醇水平即有明显回升（与造模组比较P<0.05）。经过3周的治疗，治疗组ACTH和皮质醇水平均明显高于对照组，两组比较有特别显著性差异（P<0.01）；治疗组肾上腺皮质萎缩情况亦较对照组轻，表明肾康2号中药确有改善糖皮质激素引起的HPA轴抑制的作用。虽然经过3周治疗，大鼠的ACTH和皮质醇虽然未恢复至正常，但总的研究结果显示，肾康2号中药能够促进ACTH和皮质醇的恢复，改善HPA轴的抑制，减轻肾上腺皮质的萎缩，并且随着用药时间的延长，改善作用越加明显；从而提示我们在肾病综合征激素撤减、维持治疗阶段可运用肾康2号防治肾上腺皮质功能不全等并发症的出现，并且在临床应用时应适当延长用药疗程。
       【参考文献】
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       ［2］郑小伟，宋 红，李荣群.金匮肾气丸对肾阳虚大鼠ACTH 影响的实验研究［J］.中国医药学报，2003，18（5）：280.
       
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       ［4］蒋淑君，王桂兰，许兰芝.糖皮质激素对HPAA 的影响及仙灵脾的调整作用［J］.滨州医学院学报，2004，27（2）：87.
       
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       ［6］范永升，温成平，李永伟，等. 解毒祛瘀滋阴法治疗SLE 对撤减激素和保护下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用研究［J］.浙江中医药大学学报，2006 ，30 （2）：199.