文章标题 全文   多个检索词，请用空格间隔。

       【摘要】 
       目的研究六味地黄丸能否改善或减缓早期糖尿病肾病（DN）合并高同型半胱氨酸血症(Hhcy)患者肾功能进行性恶化这一高发、危险的进程。方法选取早期DN合并Hhcy患者（n=35）随机分为西药组(n=18)和中西药实验组（n=17）。西药组用盐酸贝那普利片（洛汀新）治疗，中西药实验组在西药治疗的基础上加服浓缩六味地黄丸（LD），疗程3个月。治疗后测定血清同型半胱氨酸(Hcy)水平、24 h尿微量蛋白。结果中西药实验组的Hcy浓度和24h尿蛋白定量均低于西药组（P＜0.05）。结论LD能有效降低Hcy浓度，改善和提高肾功能。
       【关键词】  六味地黄丸； 早期糖尿病肾病； 高同型半胱氨酸血症； 肾功能
       糖尿病肾病(DN)是糖尿病（DM）的常见微血管并发症之一,近年来发病率逐年增高，临床特征为蛋白尿,渐进性肾功能损害,晚期出现严重的肾功能衰竭,成为终末期肾病(ESRF)的首位致病原因和DM的主要致死、致残原因之一。近年来研究发现，胰岛素抵抗与高同型半胱氨酸血症（Hhcy）存在因果关系［1］，其可能是促进DN发生、发展的一个独立危险因子。本研究选用六味地黄丸（LD）对早期DN合并Hhcy患者进行治疗，探讨LD是否对DN合并Hhcy肾功能损伤有干预作用。
       1  对象与方法
       1.1  研究对象本研究按患者就诊时间先后顺序进行随机编号分组。早期DN合并Hhcy患者（n=35例），男23例,女12例，平均年龄(58.1±6.7)岁，病程5~25年。随机分为西药治疗组(n=18例)：男13例,女5例；LD治疗组（n=17例）：男11例，女6例。
       1.2  纳入标准
       1.2.1  DM诊断根据1997年美国糖尿病协会(ADA)和1999年WHO的诊断标准,通过口服75 g无水葡萄糖耐量实验(OGTT)及糖尿病病史进行诊断。
       1.2.2  DN诊断及分期标准以晨尿标本的尿微量白蛋白(mALB)与尿肌酐(Ucr)比值(ACR)作为诊断标准。根据丹麦学者 MogenSen的分期将DN分为以下 5期（见表1）。由于临床诊断为DN时患者己达第Ⅲ期，故亦有建议将DN分3期(早期DN、临床DN、晚期DN)。 诊断临床DN的主要依据是蛋白尿，如DM病史5年以上,又能除外泌尿系感染，糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭、肾小球肾炎等因素，基本上可以诊断本病。
       1.2.3  Hhcy诊断标准  据报道［2］，正常人Hcy参考值男性为5.3~16.9μmol/L（8.5 μmol/L），女性为4.5~13.9 μmol/L（7.2 μmol/L）。我国正常人血浆Hcy水平＜14 μmol/L［3］。Hhcy参考以下标准［4］：轻度高同型半胱氨酸血症：16~30 μmol/L；中度高同型半胱氨酸血症：31~100 μmol/L；重度高同型半胱氨酸血症：＞100 μmol/L。
       1. 3  纳入条件①符合西医早期DN（Ⅰ期~Ⅲ期）诊断者；②年龄小于65周岁；③无心、脑、肝、肾和造血系统严重原发性疾病，精神病、内脏肿瘤等疾病；④签署知情同意书。
       1. 4  排除标准①不符合纳入条件者；②DNⅢ期以上或糖尿病性视网膜病变2期以上者；③对治疗用药物成分过敏者；④近一个月内有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并感染者；⑤近期(6个月)内服用叶酸、维生素B12、维生素B6者及应用胰岛素治疗者。
       1. 5  剔除和脱落标准①未按规定用药或加用其他药物进行治疗，无法判断疗效者；②资料不全，影响疗效或安全性判断者；③受试者依从性差,疗程中自行退出者，或合并使用其他治疗药物，或中途更换治疗药物者；④发生严重不良反应或并发症者。
       1.6  治疗药物  六味地黄丸，河南省宛西制药股份有限公司生产（国药准字Z41022127）；盐酸贝那普利片（洛汀新），10 mg/片，北京诺华制药有限公司，（国药准字H20030514）。
       1.7  给药方法 两组患者均采用糖尿病饮食，西药组给予洛汀新 10 mg qd；LD治疗组给予洛汀新治疗的同时加用浓缩六味地黄丸 8粒/次， tid 口服，疗程3个月，连续给药至检查前24 h停药。
       1.8  观察指标  治疗前后患者的空腹血糖、Hcy、24 h尿蛋白定量及尿β2微球蛋白(β2-MG)。
       1.9  检测用试剂及方法
       1.9.1  空腹血糖采用日本奥林巴斯AU600自动生化分析仪测定。
       1.9.2  Hcy的测定所有被检者清晨空腹抽取静脉血,抗凝,分离血浆,-20℃保存备用。ELISA法测Hcy(Hhcy生化试剂盒由台塑生医科技股份有限公司生产)。
       1.9.3  24 h尿微量蛋白测定 连续3 d留24 h尿, 混匀并计算总尿量，取2 ml用ELISA法测定尿β2微球蛋白(β2-MG)。
       1.10  统计方法  实验数据均用SPSS13.0统计软件进行处理，实验数据均以±s表示。组间差异的比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有显著的统计学意义。
       2  结果
       2.1  空腹血糖的观察见表2。
       2.2  血浆中Hcy的比较见表3。
       2.3  测24 h尿蛋白定量见表4。
       3  讨论
       
       同型半胱氨酸（Hcy）是一种非必需氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物,是一种反应性血管损伤性氨基酸,大量的研究已证实其为高Hcy血症动脉粥样硬化的独立危险因子［5］。目前认为，Hcy促进血小板的聚集、低密度脂蛋白的氧化及泡沫细胞的生成及血管内皮平滑肌细胞的增殖,并抑制内皮细胞谷胱甘肽过氧化物酶的表达。许多研究结果显示Hhcy与糖尿病微血管病变具有相关性［6，7］,且与肾脏损害程度有关。近来的一项研究显示,在所有DM患者中,合并DN患者的血浆Hcy高于DN者,而且血浆Hcy升高程度与DN的严重程度高度相关,它可能与肾脏在Hcy代谢中起重要作用有关。因为肾脏不仅是Hcy的排泄器官,也是其代谢器官,正常肾脏可产生与肾小球滤过等量的Hcy,使血循环中的Hcy保持量的动态平衡,这种平衡的维持很大程度上有赖于肾功能的正常。DN发生Hcy血症的机制尚未阐明,推测DN时可能因肾小管Hcy代谢异常致血Hcy增高,增高的Hcy直接损害血管内皮细胞,加重蛋白尿,继而使血Hcy进一步增高,肾功能损害是影响血浆Hcy水平的一个重要因素。DM患者肾功能下降时，可造成Hcy排泄障碍，引起蓄积，形成恶性循环。
       表1  DN的临床分期（略）
       表2  各组患者治疗前后血糖水平对比表（略）
       与西药组比较，▲P>0.05
       表3  血浆中Hcy的比较（略）
       与治疗前比较，▲P＜0.05；与西药组比较，△P＜0.05
       表4 各组患者24 h尿蛋白定量比较（略）
       与治疗前比较，▲P＜0.05；与西药组比较，△P<0.05
       
       DN是发生在DM的基础上,属祖国医学的“消渴”范畴。中国古代文献并无DN确切的病名记载，但古籍中所记载的消渴继发“水肿”“腰痛”“胀满”“尿浊”“关格”等病证皆属此病范畴。 目前认为DN在病机上，主要涉及肺、脾、肾三脏，且以肾为主。《石室秘录》曰：“消渴之证虽分上、中、下,而肾虚以致渴,则无不同也。”故治消渴之法,以治肾为主。消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利,则发为水肿；封藏失司，则精微下注，形成蛋白尿。 LD作为治疗肾阴虚的经典用方，现代研究证实其可明显增加正常小鼠肝糖原的含量，降低四氧嘧啶高血糖小鼠的血糖，改善小鼠口服糖负荷耐量,提示LD可能通过促进胰岛素分泌或增强机体对糖的利用而发挥作用［8］；既能扩张肾血管,改善肾小球的通透性，减少大分子物质的滤出,又能调整机体的免疫力,改善血液流变性及肾脏微循环,修复微血管的损伤,从而可有效地防止和减少蛋白尿［9］。吴颂希等［10］报道LD还具有保护血管内皮和协同降血压作用，对动脉硬化的形成和发展有一定的延缓作用。唐抗等［11］用腺嘌呤制作慢性肾衰大鼠模型的方法,以LD作为治疗组。结果：治疗组血清尿素氮、肌酐等数值明显低于模型组,有显著性差别 (P<0.01) ,表明LD具有改善慢性肾功能衰竭大鼠肾功能作用，故LD具有调节免疫系统、抗氧化、降血糖、降血脂、保护肾脏等多方面的作用，能够通过多种途径降低血糖水平，改善或缓解糖尿病患者的肾功能损害，减少Hhcy的发生。本实验研究结果表明LD可以降低早期DN患者血糖，减轻高血糖、高血脂、高脂蛋白血症引起的高渗透压、高血黏度和高血压对肾血管的损害，同时保证Hcy的正常排泄，减少Hcy蓄积引起的Hhcy，为中医药治疗DN和Hhcy开辟了一条新途径，具有较好的临床应用价值。
       【参考文献】
         　　［1］ 李明龙，赵家军，王长印，等.老年糖尿病患者高同型半胱氨酸血症与肾病及胰岛素抵抗的关系［J］.中华老年医学杂志，2005，24（1）：12.
       
       ［2］ 张连凤，王金良，郑 陆，等.酶免疫法测定血清总同型半胱氨酸及其临床意义［J］.中国实验诊断学，1993，3（5）:204.
       
       ［3］ 杨国庆，陆菊明.同型半胱氨酸与糖尿病及其并发症［J］.国外医学·内科学分册，2000，27(4)：159.
       
       ［4］ Welch G N，Upchruch G R，Loscalzo J。Homocysteine，oxidative stress and vascular disease［J］.HospPract，1997，32(6):81.
       
       ［5］ JGraham IM,Daly LE,Refsum HM,et al.Plasma homocysteine as a risk factor vascular disease.The European Concerted Action Project［J］.JA-MA, 1997，39(22)：1390.
       
       ［6］ 李 兴，朱 亦，赵宝珍.糖尿病血清同型半胱氨酸测定的临床意义［J］.中华内分泌代谢杂志, 2001,18(2): 169.
       
       ［7］ 郭清华，陆菊明，秦海红,等.2型糖尿病微血管病变患者血浆同型半胱氨酸的变化及其机制的探讨［J］.中华糖尿病杂志, 2002，10(1): 35.
       
       ［8］ 刘玉琦，葛安霞，邓云龙.六味地黄汤对虚症动物的影响［J］.中成药，1994,16 ( 6) :38.
       
       ［9］ 徐郁杰，张庆怡，陆 毅，等.黄芪对糖尿病大鼠肾皮质TGFβ-1表达的影响［J］.中华内分泌代谢杂志, 1998, 14(1): 312.
       
       ［10］ 吴颂希，林夏生.六味地黄丸影响高血压患者VWF水平的临床研究［J］.福建中医药,2000,31 ( 6):5.
       
       ［11］ 唐 抗，陈 嘉.六味地黄丸对慢性肾功能不全大鼠的实验研究［J］.中医药学刊，2003，21 (2):258.