抗炎免疫中药的药动学研究
作者：王晓玉， 魏伟
《时珍国医国药》 2006年 第10期
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【关键词】 抗炎免疫；,,中药；,,药动学
摘要：综述了近年来抗炎免疫中药药动学的研究近况，为进一步开发抗炎免疫中药和天然药物提供参考。
关键词：抗炎免疫； 中药； 药动学
Advances in the Research of Pharmacokinetics of Traditional Chinese Medicine of Antiinflammatory-immunity
WANG Xiao yu， WEI Wei*
(Institute of Clinical Pharmacology, Anhui Medical University； Key Laboratory of Antiinflammatory-immunopharmacology in Anhui Province； Key Laboratory of R&D of Chinese Medicine in Anhui Province；Hefei 230032, China)
Abstract：The progress in the research of pharmacokinetics of traditional Chinese medicine of antiinflammatory-immunity was reviewed to provide references for the better exploitation and utilization of traditional Chinese medicine.
Key words：Antiinflammatory-immunity; Traditional Chinese medicine; Pharmacokinetics
中药和天然药物因其药效较好、不良反应少以及来源丰富等优势,越来越受到人们的重视。研究和开发新的具有抗炎免疫作用的中药和天然药物活性成分已逐渐成为热点。同时，中药药动学这一新兴学科也正在形成［1］。本文将近年来研究较多的一些中药和天然药物活性成分按其化学结构分为苷类、生物碱类、黄酮类、挥发油类、其他五类，就其药动学做一简要综述。
1 苷类
1.1 雷公藤总苷（多苷）从雷公藤中提取的雷公藤多苷( Tripterygium wilfordii multiglycoside ,TWM)由于具有较强的抗炎及免疫抑制作用多用于自身免疫性疾病的临床治疗［2］。TWM中分离出5个三萜化合物；T1雷公藤内酯甲，T2雷公藤三萜酸B，T3雷公藤酸A，T6 orthosphenic acid和T28雷公藤三萜酸C［3］。有报道［4］用小鼠急性死亡率法测定TWM的药动学参数。结果表明，TWM在小鼠体内动态变化符合一级动力学，呈二室开放模型，其表观药动学参数如下：α=0.328 h 1，t1/2α=2.110 h；β=0.070 h 1，t1/2β=9.947 h；A＝20.255 mg・kg 1，B=35.002 mg・kg 1；K12=0.066 h 1，K21=0.233 h 1；K10=0.098 h 1；Ｖc=1.556 ml・kg 1；AUC=563.963 mg・kg 1・h；CL＝0.132 ml・kg 1・h 1 。还有报道［5］采用RP HPLC法，测定给药后不同时间大鼠血浆中雷公藤内酯酮的浓度。大鼠iv 0.7，1.4，2.8 mg・kg 1雷公藤内酯酮后，血浓数据用PKBP NI程序拟合，药动学模型为二室开放模型，t1/2α为0.167～0.195 h，t1/2β为4.95～6.49 h，AUC与剂量成正比，清除率(clearance ,CL)与剂量无关。非房室模型统计矩计算的结果表明，3剂量平均驻留时间(mean residence time ,MRT)为3.26～5.14 h。大鼠iv雷公藤内酯酮后，在大鼠体内分布广泛，其中以肺和肝药物浓度最高，心、肾、脾和肌肉次之，睾丸、胃肠道和脑中最低。iv雷公藤内酯酮后 ，经尿和胆汁排泄的原型药物较少。雷公藤内酯酮的血浆蛋白结合率约为75%。
1.2 柴胡皂苷柴胡为伞形科植物柴胡的根，主要药用部位柴胡根含挥发油、柴胡皂苷(saikosaponins，SS)a、c、d、s及多糖，茎叶含黄酮类。有报道［6］研究五灵胶囊中SSd在小鼠体内药动学特征。小鼠ig五灵胶囊，在不同时间点采血，经RP HPLC测定血浆中SSd的浓度，SIP7软件拟合药动学参数。结果表明，小鼠ig五灵胶囊(5.5 g/kg)，五灵胶囊中SSd符合一级吸收单室模型，其药动学参数在第1吸收峰Ka=2.34 h 1,Ke=0.08 h 1, Tmax=1.45 h，Cmax=83.81μg・ml 1，T1/2Ke=7.76 h；在第2吸收峰Ka=1.32 h 1,Ke=0.08 h 1, Tmax=6.48 h，T1/2Ke=7.76 h。可见，五灵胶囊中SSd在小鼠体内生物药剂学特征是吸收慢，清除也慢。也有人按文献方法［7］以镇痛药效为指标研究柴胡的药动学，发现柴胡的最低起效剂量为0.11 g・kg 1，吸收速率常数为0.30 h 1，消除速率常数为0.14 h 1，效应呈现半衰期、效应消除半衰期、效应达峰时间及效应维持时间分别为2.31，4.95，4.76，15.3 h［8］。
1.3 三七皂苷 三七为五加科人参属植物，主要含有三七总皂苷(saponins of Panax notoginseng,PNS)、三七素、黄酮、挥发油等。皂苷类成分是三七主要的活性成分［9］。由于成分复杂和检测手段的限制，总皂苷的药动学研究较少，而单体皂苷研究往往会忽视中药多成分间的协同作用。许清芳等［10］给大鼠股静脉注射或口服PNS生理盐水溶液后，采用HPLC法，以人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1为研究对象，证明两者都能用二室模型来描述，人参皂苷Rb1：Tmax =1.5 h，t1/2α=23.4 min，t1/2β=17.96 h，生物利用度为4.35%，人参皂苷Rg1：Tmax =1 h，t1/2α=24 min，t1/2β=14.13 h，生物利用度为18.4%。与Odani［11］研究结论不同，许清芳等［10］认为人参皂苷Rb1单体可通过胃肠道吸收。推测原因：①实验剂量大，酶及菌群饱和使人参皂苷Rb1原形吸收增加；②方法灵敏度不同，Odani利用TLC检测限为500 ng，无法检测到血浆中的Rb1 。
1.4 白芍总苷白芍总苷(total glucosides of paeonia ,TGP)是从芍药干燥根中提取的有效部位［2］。TGP由芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷等组成［12］。有报道［13］采用RP HPLC法，紫外检测犬灌胃芎芍胶囊后TGP的体内过程，3p87药动学软件拟合药动学模型。结果符合开放性一室模型，参数为Ka＝(0.008 2±0.001 5)min 1，T1/2Ka＝(86.10±12.83)min，T1/2Ke＝(119.95±27.24)min，Tmax＝(169.16±21.81)min，Cmax＝(3845.89±716.70)μg・L 1。表明复方中芍药苷吸收较慢，达峰较迟，具有中等水平的消除速度。也有人［14］采用RP HPLC法，紫外检测大鼠单次ig芍药苷单体的药动学，3P97药动学软件拟合药动学模型，符合一室开放模型，主要药动学参数为Ka=(0.39±0.10)min 1,Ke=(0.001 7±0.000 7), T1/2Ka＝(3.42±1.57)min，T1/2Ke＝(518.42±132.22)min，Tmax＝(22.31±8.28)min，Cmax＝(640.18±125.86)μg・L 1,AUC0 ∞＝(0.473 9E±0.148 8E)μg・L 1・min 1）。推测芍药苷可能不仅以原形药的形式发挥药理作用，还存在经肠道菌群和肝药酶作用后的活性代谢物，配伍组方后其它化学成分促进了芍药苷的代谢转化。
1.5 黄芪总苷皂苷类是黄芪中一类重要的有效成分,目前从黄芪及其同属近缘植物已分离出40多种,除大豆皂苷Ⅰ及黄芪皂苷Ⅷ外,其余均以9,19 环羊毛脂烷型的四环三萜皂苷类为苷元,总称为黄芪皂苷(AS, Astragalosides )或黄芪总皂苷(Total Saponins of Astragalus) ［15］。有报道［16］以C18固相萃取小柱纯化血浆样品，采用LC ESI／MS(TOF)联用技术，以气动辅助电喷雾 (ESI)作为接口技术，选择黄芪甲苷的离子(［M+Na］+：807)和内标人参皂苷Rg1的离子(［M+Na］+：823)作为测定离子，用标准曲线法测定血浆中黄芪甲苷的浓度。结果显示，黄芪甲苷的回归方程：As/Ai=1.266 8×103C+0.096 557，r=0.999；线性范围为10～5 000 ng・ml 1，定量限为5 ng・ml 1，回收率大于90%。还有报道［17］研究了黄芪甲苷在家兔体内的药动学和在大鼠的排泄。采用健康家兔和大鼠一次iv给予黄芪甲苷4 mg・kg 1,HPLC ELSD法检测兔血浆和大鼠尿及粪黄芪甲苷浓度,用3P97药动学软件对兔血浆浓度时间数据进行动力学分析和计算药动学参数,并估算大鼠体内的排泄情况。结果表明，黄芪甲苷iv给药后, t1/2α为0.10 h, t1/2β为1.4 h,Vd为0.6L・kg 1，CL为0.32L・h 1・kg 1,AUC为15 mg・L 1・h 1。大鼠静注给药后,原形从尿和粪排出量分别为给药量的16%和3.2%。结论为家兔体内黄芪甲苷的动力学过程符合二室模型,大鼠仅有少量原形药物从尿和粪排泄。也有人［18］以固相萃取HPLC MS联用法测定大鼠尿中黄芪甲苷含量。采用DiamonsilTM C18柱，以乙腈 水（40∶60，v/v）为流动相，ESI型质谱检测器。结果表明，黄芪甲苷在0.1～10μg・ml 1线性良好（r=0.999 1,n=5)，最低检测限为10 ng・ml 1。高、中、低浓度有的日内和日间变异系数均小于10%，平均回收率＞90%。用此法测定了大鼠iv黄芪甲苷后的尿药浓度并计算药动学参数,消除速度常数K=0.27 h 1，肾排泄速率常数Ke=2.5×10 2h 1。
2 生物碱
2.1 青藤碱 青藤碱(sinomenine)是从青风藤中提取的一种单体生物碱，具有抗炎、抗风湿、免疫抑制、镇痛、镇静等药理作用［19］。大鼠以青藤碱一次给药1 h后、连续给药6周后以及连续给药6周后停药1周，分别取大鼠血及各重要器官，用HPLC法测定青藤碱在体内脏器的浓度，同时进行脏器组织切片及血液生化指标等检查。结果表明，青藤碱一次或多次给药脏器分布浓度依次为肝、心、肾、肺、脑、睾丸中未检出。组织切片表明药物对肝细胞有轻度影响，对其他脏器影响甚少［20］。有报道［21］采用RP HPLC法，紫外263 nm处检测了盐酸青藤碱灌胃和盐酸青藤碱喷雾剂皮肤给药后大鼠体内的血药浓度。结果表明，盐酸青藤碱在0.25～10.0μg・ml 1范围内呈良好线性关系(r=0.999 5)，方法的平均回收率达98.5%，RSD=1.3%。按《中国药典》2000年版附录ⅪⅩB药物制剂人体生物利用度和生物等效性实验指导原则中的计算方法，求得两种给药途径的主要药动学参数：灌胃给药途径：Ke=0.31h 1，AUC=18.07μg・h・ml 1,T1/2=2.24 h，Tmax=6.26μg・ml 1 ，Tmax=0.75 h；皮肤给药途径：Ke=0.92h 1，AUC=3.24μg・h・ml 1，T1/2=0.75 h，Cmax=1.17μg・ml 1，Tmax=1 h。可以看出，皮肤给药的血药浓度在各个时间点均低于灌胃给药途径。有人［22］对青藤碱进行时辰药动学研究，无论是卯时给药还是酉时给药，大鼠血中青藤碱药-时曲线均可用开放型二房室模型描述，但动力学参数差异较大。青藤碱药动学受生物节律影响。还有报道［23］对健康男性志愿者单次口服盐酸青藤碱片80mg测定血清及尿浓度，该药符合二室开放模型，体内消除符合一级动力学消除过程。主药药动学参数：t1/2α(0.791±0.491)h，t1/2β(9.397±2.425)h，Tmax(1.040±0.274)h；Cmax(246.604±71.165)ng・ml 1。
2.2 粉防己碱 粉防己碱(tetrandrine，Tet)是防己科植物千金藤属粉防己的主要活性成分，化学结构属双苄基异喹啉类化合物。有报道［24］采用RP HPLC法检测小鼠血浆中Tet浓度，紫外230 nm处检测，内标为盐酸小檗胺。结果表明，Tet血浆线性浓度范围是50～2 000 ng・ml 1(r=0.999 1)。Tet的最低检测浓度为10 ng・ml 1(S/N=3)。日内、日间精密度结果提示，各浓度组的变异系数分别小于3.2 5% ，9.70%。另有报道［25］，Tet进人大鼠及人体后，大部分以原形存在，少部分进行转化，已鉴别出的产物有汉防己甲素 N 2 氧化物异构体和N 2 去甲基汉防己甲素。体内半衰期90 min，清除率为38.6L・kg 1・h 1。在常用量时，Tet无毒性作用，偶可引起色素沉着性药疹。Tet最小致死量：蟾蜍前淋巴囊注射时为1 000～1 200 mg・kg 1；小鼠腹腔注射时为700～800 mg・kg 1；家兔静脉注射时为40～42 mg・kg 1。还有人［26］研究了北豆根中Tet的吸收代谢。采用十二烷基磺酸钠(SLS)为胶束试剂，用薄层-荧光法测定血药浓度，据药动学计算公式按二房室处理过程，求取药动学参数，Ka为0.5274 h，t1/2β为5.187 h,t1/2α为1.4 h，K21为0.4312 h 1，K1α为O.1534 h 1，K12为0.044h 1，T1/2Ka为1.314 h，AUC为105.7μg・h・ml 1。北豆根中的Tet是一种中速吸收、中速消除的一类生物碱，在血液中能保持较长时间的治疗浓度。
2.3 苦参碱 苦参碱(matrine, Mat)是豆科植物苦参、苦豆子等中药的活性成分，是苦参碱类生物碱的代表，这一类生物碱还包括氧化苦参碱(oxymatrine)、槐果碱(sophocarpine)、槐定碱(sophoridine)等，它们均属四环的喹诺里西啶生物碱。目前研究较多的是苦参碱及氧化苦参碱。它们的血药浓度时程均符合二房室开放模型。血药浓度初期下降快，以后下降减慢。组织分布以肾脏最高，依次为脾、肺、脑、心、血。脏器药物浓度约在0.5 h达峰值，与血药浓度一致，给药后48 h仍可测得。32 h尿中药物原形排泄率为52.75%，肾清除率为143.79 ml・min 1，易通过血脑屏障。心肺分布较多。 有报道［27］以LC MS法测定苦参碱在Beagle犬体内的药动学及绝对生物利用度,采用电喷雾离子化(ESI)方式选择性离子检测,最低检出限为0.3μg・L 1。Beagle犬ig苦参碱与iv的药时数据均符合二房室模型，二者的消除半衰期基本相当，实验表明该药吸收快、分布快，血药浓度下降起初较为迅速但末段缓慢, 其药动学参数为Cmax为(3 821±705)μg・L 1，Tmax为(0.4±0.1)h，t1/2β为(l1.2±2.1)h，AUC0 ∞为(7 446±1 456)μg・h・L 1，绝对生物利用度为 (60.1±19.0)％。氧化苦参碱主要分布于血液。苦参碱分布相对较广，可能也是苦参碱毒性相对较大的原因之一。苦参碱绝对生物利用度达60.1%，约为氧化苦参碱的3倍，表明苦参碱较氧化苦参碱容易吸收，在Beagle犬体内有较好生物利用度。还有人［28］采用HPLC法研究ig苦参碱的大鼠药动学,其药时曲线符合二室开放模型，Ka为3.400 h 1，Ke为0.523 h 1，T1/2为3.971 h。组织分布以肾脏最高，依次为脾、肺、脑、心、血；脏器药物浓度约在0.5 h达峰值（肺在1 h达峰值），与血药浓度一致，给药后48 h仍可测得。药物主要经肾脏排泄。苦参碱的吸收完全而迅速，长期给药不积蓄。
3 黄酮类
3.1 槲皮素 槲皮素(quercetin)及其衍生物是自然界分布最广的类黄酮化合物，广泛存在于中草药中。研究表明槲皮素具有抗炎、抗氧化、抗癌和抗突变等多种功能。槲皮素在人体的生物半衰期t1/2β为(8.8±1.2) min(静脉滴注)、(2.4±0.4)h(口服)，血浆蛋白结合率约为98%；表观分布容积(0.34±0.03)L・kg 1；总体血浆清除率571 ml・min 1。放射同位素13C标记的槲皮素体内分布：肠道50%，肺15%，血浆1%。槲皮素口服约25%由消化道吸收。槲皮素口服后由肠道细菌作用使糖苷断裂而成槲皮素，再吸收代谢［29］。槲皮素苷类口服后大多在肠道内细菌的作用下分解为槲皮素和糖类。小肠尤其是结肠内富含β 葡萄糖酶［30］，槲皮素苷类也可在此酶作用下分解［31］。体外实验证明，槲皮素可经易化扩散被肠上皮细胞吸收，而其苷类则不易被吸收［32］。槲皮素吸收后主要分布于肠道，其次是肺和血浆，其血浆蛋白结合率较高。代谢后多以原形或结合成葡萄糖醛酸苷的形式排出体外。最近有报道［33］建立了大鼠血浆中槲皮素 羟丙基 β 环糊精包合物的HPLC分析方法，并用此法对大鼠iv及ig给药进行药动学研究，血浆标本以乙腈 水为流动相，紫外360 nm处检测。结果表明，槲皮素的线性范围在1～150μg・ml 1，最低检测浓度为0.5μg・ml 1。槲皮素在大鼠体内的药动学过程均符合二室开放模型，其中包合物ig时t1/2β=2.220 h，iv时t1/2β=90.871 min。发现槲皮素包合物在2 h达峰值，说明槲皮素经羟丙基 β 环糊精包合后，提高了药物在体内的吸收速度。
3.2 黄连素 黄连素(berberine ,Ber)是从黄连根状茎中提得的主要有效成分。有报道［34］采用RP HPLC法研究了健康志愿者口服黄连素后的药动学特征，药 时数据用3P87药动学程序处理，经自动拟合，其黄连素口服后的动力学符合一室模型，口服黄连素易吸收，且达到一定浓度。还有人［35］采用RP HPLC方法, 紫外检测,用3P87程序软件处理数据，研究黄连素单用及与谷维素伍用在家兔和健康志愿者体内的药动学。结果表明,黄连素在20～640μg・L 1之间呈良好的线性关系．其最低检测极限为20μg・L 1，平均回收率为(99.85±3.20)％。黄连素单用制剂组，在家兔体内：Cmax为92.7μg・L 1，Tmax为0.63 h，AUC0 ∞为491.7μg・h・L 1；在人体内：Cmax为394.7μg・L 1，Tmax为2.37 h，AUC0 ∞为3028.3 μg・h・L 1。两组体内的血药浓度-时间曲线无论在家兔及人体均符合一室开放模型。提示无论在家兔及人体,黄连素与谷维素合用比黄连素单用吸收好,说明谷维素可促进黄连素吸收。两组之间的AUC0 ∞值具有显著差别(P<0.05),而其它的体内动力学行为基本一致。
4 挥发油
4.1 莪术油《中国药典》2000年版Ⅰ部规定，莪术为姜科植物蓬莪术、广西莪术或温郁金的干燥根茎(后者习称“温莪术”)。莪术油是经温莪术蒸气蒸馏得到的挥发油，具有消炎、止痛、活血化瘀、去腐生肌、增强机体免疫能力的功能。有研究［36］采用HPLC法测定大鼠尾iv及ig给药后莪术油指标性成分吉玛酮血浆药物浓度,其药-时曲线符合iv和ig的二房室模型，iv给药t1/2α, t1/2β分别为9.890 min，41.53 min，ig给药Ka为0.479 h 1，Tmax为3.284 h，Cmax为0.501 μg・ml 1。结果表明,iv后吉玛酮在大鼠体内表现为快速分布和消除，ig莪术油吸收较慢。
4.2 月见草油 月见草Oenothera biennis L．俗称山芝麻、夜来香，系柳叶科多年生草本植物。月见草籽含油量约22.57％,榨出之油即月见草油(eyening primrose oil)。月见草油含有7%亚油酸，11%油酿，6%棕榈酸，7%～l4%γ 亚麻酸等多种不饱和脂肪酸，其中γ-亚麻酸是人体不可缺少的必需脂肪酸，具有很强的生物活性。月见草油现多用乳剂，其吸收较快，生物利用度也比较高。杜建平等采用大鼠和健康志愿者对月见草油乳剂的生物利用度进行了研究，结果发现大鼠ig的绝对生物利用度为73.21%;幽门iv绝对生物利用度为89.91%，相对ig给予月见草油的相对生物利用度为176.6%。健康志愿者相对口服月见草油胶丸的相对生物利用度为173.5%。他们还发现，在静脉注射月见草油乳剂5 min后，亚麻酸在组织血、肝中分布量较大，且除肝脏外，其它各组织的药物浓度随时间下降较快。Martens等给6名志愿者服用月见草油胶囊并测定其血清中的药物浓度。志愿者每天摄入低脂肪的食物，在7：00和19:00各服用6粒月见草油胶囊，测定结果表明，在晚上服用的药物代谢较快，其达峰时间Tmax =(2.7±l.2)h比早上的Tmax =(4.4±1.9)h短，但Cmax及AUC无明显差异［37］。
5 其他
香豆素类的瑞香素、秦皮素、菲托通络；萜类的甘草次酸及其衍生物；多糖类的黄芪多糖、芦荟多糖、灵芝多糖、树舌多糖；醛酮类的姜黄素；有机酸类的腐植酸、鞣质、锦鸡儿中低聚化合物以及一些植物中的蛋白、蛋白酶等均具有不同程度的抗炎免疫作用，但与其相关的药动学研究目前国内外还较少见报道。
6 展望
抗炎免疫中药、天然药物有着很好的发展前景，并具有疗效较好、不良反应少以及来源丰富等优势。研究抗炎免疫中药和天然药物的药动学，对于阐明其作用机理和特点以及对传统理论赋予现代科学的解释均具有重要作用，对于设计中药和天然药物的合理给药方案将提供科学依据。因此，从事有临床价值的中药和天然药物有效成分的药动学 药效学（PK PD）同步研究具有重要的学术和实际意义。
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(安徽医科大学临床药理研究所・安徽省高校省级抗炎免疫药理学重点实验室・安徽省中药研究与开发重点实验室，安徽 合肥 230032)