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       【关键词】  口腔崩解片；,,辅料；,,制备工艺；,,速崩；,,掩味
       摘要：对近十年来国内外有关口腔崩解片方面的文献、报道进行了分析和归纳，看重介绍了目前口腔崩解片在辅料、制备工艺、掩味技术及质量评价等方面的应用概况。
       关键词：口腔崩解片；  辅料；  制备工艺；  速崩；  掩味
       口腔崩解片的研制始于20世纪70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特点，目前已有几十个该品种在各国上市。我国SFDA已将口腔崩解片作为一种新剂型，国家药审中心已受理300多个该品种的申请，该市场正在迅速发展壮大。本文就口腔崩解片的概念、特点、辅料、制备工艺、掩味技术和质量评价方面的研究进行了综述。
       　　1  概念及特点
       口腔崩解片（orally disintegrating tablets），简称口崩片，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口崩片的制剂特点为：不需用水或只需用少量水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效，尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。与普通片剂相比，口崩片的优点为：起效快，生物利用度高，服用方便，减少药物对食管和胃肠道的刺激。
       　2  辅料制备
       口崩片要选用合适的辅料，以确保一定压力下颗粒流动性好，可压性强，片子崩解快，口感好。因此，选择适宜的填充剂、崩解剂和矫味剂就显得尤为重要。
       2.1  填充剂填充剂用以增加口崩片的重量和体积，利于成型和分剂量。可采用乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充剂，以及淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等水不溶性填充剂。
       2.2  崩解剂
       2.2.1  微晶纤维素（MCC）MCC可压性好，兼有粘合、助流等作用，适合于直接压片法。含有MCC的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。由于其溶胀性能弱，一般不单独作用崩解剂，往往和其他溶胀性能强的辅料如LHPC联合使用［1］，兼有稀释剂和干黏合剂的作用。
　　
　　2.2.2  低取代羟丙基纤维素（LHPC）LHPC有较强的亲水性、膨胀性和吸湿性，遇水溶胀而不溶解，其颗粒表面具有毛糙结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，同时具有较大的表面积和孔隙率，可压性强，易成形，压制片外观整洁美观，硬度大而又崩解迅速，溶出速率高，是优良的崩解剂和黏合剂，用量为2%~5%。陈岚等［2］考察了MCC与LHPC的崩解性能。结果表明，影响崩解时限的主要因素在于片剂的孔隙率（与硬度有很大关系）、辅料亲水性、颗粒的膨胀性。当MCC和LHPC的配比为9∶1，硬度为5 kg，硬脂酸镁的用量为0.1%时，空白口崩片有最短的崩解时间（3.02  s）。Bi等［3］用显微镜测定物理常数法研究了MCC和LHPC的溶胀特性，观察到MCC颗粒几乎没有扩展，而LHPC则明显地溶胀了，而且溶胀过程经常伴随着扩展力的变化。溶胀性越强，扩展力越大。据报道，LHPC的溶胀能力是MCC的10倍，MCC颗粒溶胀性能差，因而扩展力小，两者合用作为崩解剂，效果最好。张建春等［4］用高浓度的MCC制得的片剂，在高湿度时片剂会变软，且用量太多时会有沙砾感，后选用MCC用量10%，赤藓醇（erythritol）作为填充剂，蛋白糖与甘露醇作为矫味剂，获得了口味较佳、无沙砾感的口崩片。
       2.2.3  交联羧甲基纤维素钠（CCMCNa）CCMCNa最重要的崩解机理是孔隙率和强溶胀性。高浓度的CCMCNa对疏水性药物能起到润湿和分散作用，大大改善药物的溶出。Fererro C等［5］用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，较系统地研究了CCMCNa在直接压片中的崩解效果。结果表明，其含量为5%~10%，压力为250~280MPa时，崩解时间最短。
       2.2.4  交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）PVPP具有高效毛细管作用和显著的水合作用，崩解效果好。研究表明［6］，PVPP的含量为5%~8%时，润湿时间短，而在8%~15%之间，润湿时间反而延长。PVPP含量约为8%时，能获得最佳的崩解性能。
       2.2.5  交联羧甲基淀粉钠（CCMSNa）CCMSNa具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200~300倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成形性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性能。用量一般为4%~8%。CCMCNa、PVPP和CCMSNa由于崩解性能优良，被称为超级崩解剂。孔隙率和强溶胀性是这类崩解剂最重要的崩解机理，尤其是溶胀性。
       2.2.6  处理琼脂（TAG）琼脂（Agar）常温下吸水溶胀但不会转变为凝胶。Ito等［7］首次将Agar用于口崩片，发现Agar经过吸水溶胀再干燥处理后（处理琼脂），有良好的崩解性能。这是由于在干燥溶胀的琼脂时，水分从琼脂中蒸发，使形成的TAG内存在大量的多孔颗粒。TAG的速崩性就是因为它有大的孔径和总孔体积，这能使水分快速渗透，加快崩解。
       2.3  矫味剂由于口崩片中的药物在口内释放，因此，在开发口崩片时，对于较苦涩或刺激性强的药物，矫味是处方筛选的重点项目之一。常用矫味剂可分为［8］：（1）增香剂（挥发及不挥发）：香草醛、柠檬油酪酸、乳酸丁酯、香兰素及其它芳香型脂类、醇类等；（2）甜味剂：天然糖、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜（天冬甜肽）、Sucralose、Talin和乙酰舒泛-K等；（3）酸味剂：枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等；（4）蔽味剂：黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶等各种树胶高分子材料。一些表面活性剂以及卵磷脂也有矫味作用。
       3  制备工艺
       口崩片的制备工艺主要有以下4种：冷冻干燥法、模制法、直接压片法和湿法制粒压片法。其中，冷冻干燥法制得的口崩片质地疏松，崩解快，但该工艺成本高、对制剂条件设备和要求严格；模制法国内应用很少；而直接压片法工艺简单，成本低，国内多采用此法制备口崩片，但该法受粉末流动性、可压性以及活性药物性质的影响较大，也有人采用湿法制粒工艺制备口崩片。现将直接压片法和湿法制粒压片法的应用概况作一简要归纳。
       3.1  直接压片法胡容峰等［9］采用直接压片法制备丹参酮口崩片，辅料用量按MCC50%，Lactose40%，L-HPC4%，PVPP5%，制得的片剂外观光洁，休止角好，崩解时限短，溶出度高。yoshiteru等［10］采用直接压片法，制备以MCC和L-HPC为崩解剂的口崩片，在口腔中15~30 s内崩解成颗粒，吴奕生［11］先用8%PVPP作为崩解剂，硬度为5 kg，片径为8 mm时，采用直接压片法制备的空白口崩片具有最短的崩解时间，体内外分别为19 s和8 s，叶兵等［12］采用直接压片法制备银杏叶口腔崩解片，当明胶-甘露醇-阿司巴坦的比例为1.5∶1∶0.1，MCC∶L-HPC∶PVPP为9∶1∶2，硬度为3~4 kg时，口感良好，体内外崩解时间均在60 s以内。王洁等［13］以直接压片法制备小儿对乙酰氨基酚口崩片，以主药含量为40 mg/片，甘露醇和乳糖（9∶1）总质量分数为74%，崩解剂C-CMC-Na和PVPP（1∶1）总质量分数为6%的处方为最佳处方，其溶出速率是普通片的15倍以上。Cima公司［14］将药物以天然或合成的聚合物如明胶、丙稀酸聚合物等包裹成小颗粒，加入甘露醇、山梨醇等易溶性填充剂及芳香剂、矫味剂、润滑剂等混合，以较低压力压片制得硬度和脆碎度合格，口感良好，溶解迅速的口崩片。
       3.2  湿法制粒压片法Bi等［15］以MCC∶L-HPC（4∶1）制粒压片，结果发现制粒方式对崩解时间影响显著，以挤出滚圆法制得的片剂可在短时间内崩解成颗粒，但以摇摆式制粒机制得的片剂崩解时间较长。陈岚等［16］采用湿法制粒压片制得的口崩片能在20 s内完全崩解，5 min的药物累积渗出度达到99%。Panyathip等［17］将甘露醇、柠檬酸、阿司巴甜和聚维酮过80目筛混匀后，用5%聚维酮乙醇溶液为粘合剂制软材，过40目筛制粒，干燥30 min，过80目筛整粒；另将聚维酮碘、MCC、L-HPC、PVPP和乳糖过80目筛后与颗粒混匀，加入硬脂酸镁适量，压得片重为300 mg，硬度约29.4 N的聚维酮口崩片。此法粉末流动性和可压性较好，片剂口感良好，在23 s内崩解。
       4  掩味技术
       目前，一般采用甜味剂或香精进行矫味，但对于一些臭味较大的药物，单纯加入大量的甜味剂有时也难以达到满意的效果。采用药物-离子交换树脂形成的复合物是较成功的矫味技术。该复合物通过药物与离子交换树脂在一定的pH条件下进行喷雾干燥而得到。在唾液近中性的pH环境下，药物不易从交换树脂置换，但在胃酸中，通过氢离子的交换作用而使药物脱离交换树脂游离出来，从而较好地解决药物的苦涩问题。Ishikawa等［18］采用在胃酸环境中溶解的包衣材料EudragitE-100，通过挤出法制得掩蔽苦味的颗粒，然后以MCC和L-HPC为填充剂，以直接压片法制成口崩片，在口腔内30 s即可完全崩解，达到了掩盖苦味的目的。Gowan等［19］使用流化床将药物以两种聚合物的混合物进行包衣，一种聚合物选自醋酸纤维素或醋酸纤维素丁酸盐，另一种选自PVP或HPC。两者比例为90∶1到50∶50，所得掩味包衣颗粒与可压性糖类和粘合剂混合，直接压片制得口崩片，口服后糖类物质30 s内崩解，进而包衣颗粒被吞咽。有以Eudragit胃溶型醇包衣液通过流化床包衣掩蔽对乙酰氨基酚的味道［20］。日本山之内［21］将流动性差的苦味针状结晶药物法莫替丁粉碎至小粒径，与掩味载体混悬于同一溶剂，然后将混悬液喷雾干燥得到具有特定粒径和特定重量的含法莫替丁的粒子，其苦味被掩蔽，流动性提高。Percel等［22］将活性药物奈唑利得（linezolid）针状结晶通过溶剂共凝聚法制得微囊，再用合适的封闭衣膜和肠溶衣膜进行功能化包衣，苦味晶体被包裹于均一的低渗透衣膜内，有效掩味，并且药物快速释放于小肠上端。刘伟等［23］采用包合技术制成对乙酰氨基酚-β-环糊精包合物，不但掩盖了对乙酰氨基酚的苦味，改善了口感，还使对乙酰氨基酚成为含药量高、溶解效果好的粉末。
       5  质量评价
       200505国家药审中心公布，口崩片的技术要求至少应符合以下几点：（1）应在口腔内迅速崩解，口感良好，容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性；（2）建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准；（3）对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；（4）口感较好，应尽量遮盖药物的苦涩；（5）包装材料上应充分考虑片剂的硬度、脆碎性和吸湿性，选择合适的包装材料。与普通片剂相区别，口崩片最主要的质控指标为崩解时限和溶出度。溶出度的测定方法一般采取各国通用药典所收载的普通片剂的溶出度测定方法进行。由于本类制剂要求在体内崩解与普通片剂一致，故采用普通片的溶出度测定方法尚属可行。200505国家药审中心公布，国外对口崩片崩解时限的要求一般为15 s，国内一般为1 min，并通过600~710 μm的筛网，但目前对采用何种具体方法没有限定，所以这就需要研制者根据口崩片的要求，自行设计崩解时限的装置。为了确定可行的方法，建议同时设计几个方法来比较，也要同时做志愿者人体适应性实验，结合口腔具体生理环境，通过全面的试验，考滤重现性分辨率、相关性和可操作性因素，加以研究、制订并统一。
       5.1  体内崩解时限的测定体内崩解时限的测定常采用志愿者口服试验法。找5~10名健康志愿者，禁止饮水不许咀嚼，将药片放入口中，以服药后的主观感觉为依据，无粗糙沙砾感即为崩解完全。
       5.2  体外崩解时限的测定文献报道体外崩解时限的测定方法有以下几种：
       5.2.1  滤纸法取圆形滤纸一张平铺在平皿中加水2 ml，待滤纸润湿后，取药片置滤纸中央，记录药片的润湿时间，即为此药的体外崩解时限。
       5.2.2  崩解仪法有文献报道采用《中国药典》2000年版附录崩解时限测定法测定口崩片的崩解时限。也有人将此仪器改进后再行测定，刘华等［24］采用此装置，拆去挡板，在吊篮的每个玻璃管中加入一个5 ml的试管，不锈钢筛网的孔径为0.425 mm。照规定调整吊蓝位置，在每个试管中加水1 ml，调节水温至（37±1）℃。取药片6片，分别置上述试管中，每加入1片，无需启动崩解仪，立即开始计时，各片均应在60 s内全部崩解，如有一片崩解不完全，应另取6片，按上述方法复试，均应符合规定。将上述试管中的崩解溶液用水完全转移至吊篮的每个玻璃管中，启动崩解仪进行检查，崩解后的颗粒应全部通过不锈钢筛网。
       5.2.3  日本药局方溶出装置改良法Bi等［25］参考该装置测定了口崩片的崩解时间，容器内盛水900 ml，37℃，搅拌浆转速为100 r/min，容器壁上挂有转篮，转篮底部为10目不锈钢筛网。用秒表测定颗粒完全通过筛网的时间即为崩解时间。
       5.2.4  崩解时限成像法国外发明了一种装置用于测试口崩片的崩解时间［26］。该装置是由崩解浴槽、CCD摄像机以及配备有动态捕捉和图象处理软件的电脑组成。用这种装置，可以检测到不同处方口崩片崩解时间上的微小差别，同时，还可得到一些定性的信息，比如，口崩片在崩解过程中形态上的变化。另外，还有试管法、玻片液滴法等方法。
       6  展望
       口腔崩解片不但具有携带、服用方便等优点，而且提高了药物的起效速度，进一步扩大了适用范围，增加了患者的顺应性，但是，该剂型在开发中还存在一些难点，诸如崩解时间的重现性、体内外相关性问题、苦味药物的掩味问题、大剂量药物的载药量问题、湿热环境下药物的稳定性问题等等。这些问题还有待于进一步研究和解决。
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       (江西中医学院，江西 南昌  330006； 江中药业技术中心，江西 南昌  330096)