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       【摘要】 
       目的比较甘露醇等5种不同辅料用于流化床一步制粒制备中药丹参颗粒，评价不同颗粒的性质。 方法以平衡吸湿速率、流动性、粒径分布、脆碎度为指标，综合评价不同辅料对丹参颗粒的影响。结果以甘露醇为辅料制得的丹参颗粒的平衡吸湿速率、流动性、粒径分布和脆碎度均优于其它辅料。结论综合考虑各个指标，以甘露醇为辅料制备的丹参颗粒最好。
       【关键词】  丹参； 流化床一步制粒； 辅料； 流动性； 平衡吸湿率
       Effects of Different Excipients on the Physical Characteristics of Danshen Granules
       WEI Li，JIANG Wenya，CHEN Ting
       (Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China；Shanghai Technological Center, German Glatt Corporation，Shanghai 201203, China)
       Abstract：ObjectiveTo compare the effect of five different excipients such as mannitol on the characteristics of Danshen Granules developed by fluid-bed granulation process. MethodsDanshen granules were evaluated by moisture absorption rate, flowibility, particle size distribution and friability. ResultsThe particles containing mannitol were better than those with granulac200, starch, MCC, dextrin in moisture absorption rate, flowibility, particle size distribution and friability. ConclusionMannitol is the best excipient among the five excipients in preparation of Danshen Granules.
       Key words：Danshen;   Fluid-bed granulation;   Excipient;   Flowibility;   Moisture absorption
       
       流化床制粒技术集混合、制粒、干燥功能于一体，生产效率高，体现出较大的优势, 在国外已被广泛使用，在我国也应用较多。但在应用于制备中药颗粒的过程当中，由于中药浸膏粉普遍吸潮性很强，黏性大，流动性差，给操作带来一定的困难。因此选用具有防潮作用的辅料作为赋性剂具有重要的意义。目前，运用于流化床一步制粒的常用辅料主要有淀粉、糊精、甘露醇、乳糖(granulac200)、MCC(PH101)等。
       
       丹参为常用中药，其提取物中既有水溶性成分，又含有脂溶性成分，吸湿性极强，流化床制粒容易黏壁，甚至塌床，故选用甘露醇、糊精、乳糖、淀粉、MCC为填充剂，分别以不同的比例与丹参浸膏粉混合进行制粒，以平衡吸湿速率、流动性、粒径分布、脆碎度为指标评价不同辅料所制备的颗粒的优劣。
       1  仪器与材料
       
       GPCG1.1型流化床（德国Glatt公司），筛振仪（ 德国Fritsch公司　），CJY-300B型片剂脆碎度测试仪（上海黄海药检仪器有限公司），HPMC(colorcon),糊精（上海精细化工科技有限公司），淀粉（上海精细化工科技有限公司），MCC（JRS），甘露醇（罗盖特），乳糖（Meggle）,丹参（上海康桥中药饮片有限公司，批号070530），浸膏粉为自制。
       2  方法
       2.1  制粒工艺
       2.1.1  丹参浸膏粉的制备按照《部颁中药标准》10册（WS3-B-1901-95 ）丹参片项下提取方法制备丹参浸膏粉：取丹参1000 g，加90％的乙醇回流1.5 h，滤过，滤液回收乙醇至稠膏；药渣加水煎煮1 h，滤过，滤液与上述稠膏合并，减压浓缩，干燥，粉碎，过80目筛，备用。
       2.1.2  丹参颗粒的制备丹参浸膏粉分别以1∶1，1∶2，2∶1的比例与甘露醇、糊精、乳糖、淀粉、MCC 5种辅料混合均匀，过80目筛，以5％的HPMC为黏合剂，流化制粒。雾化压力为1.5 bar，进风温度为50 ℃，进风速度为62～84 m3/h，喷液速度为8.5 g/min。黏合剂喷完后，以60℃进风温度流化干燥，至产品温度为50℃，取出，即得。
       2.2  颗粒性质比较
       2.2.1  吸湿性考察［1］吸湿性是反映颗粒剂质量的一个重要指标。将一个底部盛有过饱和氯化钠溶液的干燥器在25 ℃放置48 h，使其内部相对湿度恒定在75.28％。在已干燥至恒重称量瓶底部放入厚约2 mm所需测定的颗粒或药粉，精密称量后置于上述干燥器中(称量瓶盖打开)，于 4，8，12，24，36，48，72，120，168 h精确称量瓶与药粉的重量，计算吸湿百分率。以时间为横坐标，吸湿百分率为纵坐标绘制出吸湿曲线。
       
       吸湿百分率（%）=吸湿后药粉重-吸湿前药粉重吸湿前药粉重×100%
       2.2.2  流动性考察［2］Carr"s流动性指数是目前粉体流动性评价中最常用的一种方法。它包含5种评价项目，即压缩度、休止角、铲角、均匀度和凝聚度, 根据Carr"s流动性指数表综合打分，计算出各物料流动性指数。其中累计得分在90～100之间的为流动性非常好；介于70～89之间的为流动性良好；60～69之间的为普通；20～59之间的为流动性差；0～19之间的为流动性非常差。
       2.2.3  粒径和粒径分布的测定［2］用孔径为850 μm (20目)，355 μm (45目)，250 μm(60目),180 μm(80目)和150 μm(100目)工业筛筛析颗粒的分布，取3次平均值。将50 g颗粒放置在标准筛的最上层，置振荡器上，以100 Hz频率振动5 min，分别取850 μm以上，850～355 μm之间，355～250 μm之间，250～180 μm之间，180～150 μm之间和150 μm以下的颗粒称重，计算不同大小颗粒的百分比。
       2.2.4  脆碎度的测定取20 g 40目以上的颗粒加25粒直径为7 mm的玻璃珠一起置脆碎仪中旋转100次，收集，过40目筛，称取筛上颗粒的重量，计算颗粒失重百分率。
       3  结果
       3.1  不同辅料所得的颗粒剂吸湿性比较考察了不同辅料与丹参浸膏粉相同比例混合所制得颗粒剂以及同一辅料以不同比例混合所制得的颗粒剂在120 h内不同时间段的吸湿百分率，见图1～2。由图1～2可知，不同辅料对颗粒剂的影响较大，其中以甘露醇制备的颗粒剂吸湿性最小，乳糖和MCC次之，而淀粉和糊精的较差。这与各辅料本身的性质有关，甘露醇本身就不易吸湿。而同一辅料，以不同比例与丹参浸膏粉混合时也呈现出较明显的不同。甘露醇所占的比例越高，颗粒的吸湿率越小。
       图1  不同辅料制得颗粒的吸湿速率（略）
       图2  甘露醇不同用量颗粒的吸湿曲线（略）
       3.2  不同辅料所得的颗粒剂流动性比较由Carr"s 指数考察颗粒剂的流动性（结果见表1）。从表1中可知，添加不同辅料所得到的颗粒Carr"s 指数累计得分均在70～80之间，表明流化床一步制粒制备的中药颗粒剂均有良好的流动性。其中又以添加甘露醇和乳糖的为最好。
       
       表1  不同辅料制备颗粒剂的流动性考察（略）
       3.3  不同辅料所得的颗粒剂粒径分布比较本实验考察了不同辅料分别与丹参浸膏粉以1:1混合制粒后的粒径分布。结果见表2。
       
       由粒径分布范围来看，大于850 μm以添加糊精的颗粒为多，使用淀粉的最少；小于150 μm的以淀粉的最多，甘露醇和糊精的最少；介于150～850 μm的中间颗粒以使用甘露醇的最多，为88.9783％，其次是MCC，为87.2533％，糊精的最少，为65.9781％，而添加乳糖和淀粉的中间颗粒分别为80.1605％和79.7103％。表明以甘露醇为赋形剂制得的颗粒剂粒径分布优于其它辅料。
       表2  不同辅料制备颗粒剂的粒径分布（略）
       3.4  不同辅料所得的颗粒剂脆碎度比较见表3。由表3可知，乳糖所制备的颗粒剂的脆碎度最小，而使用淀粉制备的脆碎度最大。
       表3  不同辅料制备颗粒剂的脆碎度（略）
       4  讨论
       
       经过以上实验，综合评价可知，甘露醇用于流化床一步制粒制备丹参颗粒中优于其它辅料，其次是乳糖，而糊精较差。
       
       湿度和水分是影响中药颗粒剂制备和稳定性的重要原因。一般可以认为药物吸湿的原因是因为药物中存在能与水分子中的极性羟基结合的极性基团，尤其是其中的活性羟基［3］。添加辅料可以降低药物中吸湿基团的浓度，起到稀释作用，从而达到防潮的目的。本身无吸湿性的辅料如甘露醇和乳糖，就能达到较理想的效果。
       
       在实验中发现如果计算250～850 μm颗粒所占的比例，则甘露醇>乳糖>淀粉>MCC>糊精。这可能与辅料的密度、吸湿性以及颗粒制备过程有关。甘露醇密度较大，在流化过程不易被吹到滤袋上，又由于其无吸湿性，因此不会由于长时间滞留在滤袋上或黏附在壁上无法与黏合剂接触而影响颗粒的成长，因此其粒径分布比较理想。而吸湿性稍大的淀粉和糊精可能有一部分粘在滤袋和壁上，无法与黏合剂以及其它颗粒充分接触，颗粒长不大，导致粒径分布较大。而MCC可能由于密度较小，被吹到滤袋上，后经振荡下来，而造成粒径分布宽。这也提示在以后流化床一步制粒过程中，应该选择与药物密度相差不大的填充剂，这也可以进一步防止颗粒之间成分的不均一。
       
       在流化床制粒过程中发现，平衡喷液速度和进风速度的关系至关重要。当喷液速度过快，容易引起颗粒表面过湿，很快聚集成大颗粒，甚至引起“塌床”，此时可适当增大进风速度；若进风速度过大，颗粒表面过分干燥，颗粒不易长大。另外，其它工艺参数对颗粒的粒径分布也有很大的影响，故在以后的实验中，应特别注意。
       【参考文献】
         　　［1］ 孙淑萍， 狄留庆，黄耀洲，等.不同辅料对中药全浸膏制剂防潮效果的比较研究［J］.中成药，2006，28（6）：897.
       
       ［2］ 高春生，单 利，崔光华，等.粉末直接压片工艺主要辅料的流动性研究［J］.科学技术与工程，2004，4（5）：367.
       
       ［3］ 肖 琼，沈平姨，朱莲华.中药固体制剂防潮技术与辅料应用的研究［J］.中成药，2007，29（2）：208.