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       【摘要】 
       目的观察保元排毒丸对顺铂肾损害的不同证型的临床疗效及其影响因素。方法将顺铂化疗的60例肿瘤患者分为脾虚湿盛、肾气亏虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚四型。分别于化疗前、化疗后第1天和化疗后第10天，用免疫散射比浊法和化学比色法各检查1次尿A1微球蛋白(a1-MG)。结果服用保元排毒丸后，脾虚湿盛型、肾气亏虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型的尿a1-MG均有不同程度的下降，但肾气亏虚型下降最明显，总有效率为88.24%，与其他证型相比，差异有统计学意义（P<0.05）。结论保元排毒丸能治疗顺铂引起的早期肾损害,且对肾气亏虚型疗效较好。
       【关键词】  顺铂 保元排毒丸 肾损害 中药 辨证分型
       顺铂显著的临床疗效为许多实体瘤的化疗带来了突破性进展，成为临床应用最广泛的化疗药物之一，但与治疗相关的肾毒性是限制其加大剂量充分发挥疗效的主要因素。迄今为止，除了水化，还没有药物和方法被推荐为预防大剂量顺铂肾毒性的常规，但水化需24 h内输入3～4 L液体，对病人尤其是老年人或有心肺功能不全者难以承受。因此寻找有效、安全、低毒性的抗顺铂肾毒性药物成为研究的热点，而中医药正日益显示出其减毒增效的优势。本研究观察保元排毒丸对顺铂肾损害的不同证型的临床疗效。现报道如下。
       1  临床资料
       1.1  病例选择纳入课题研究的对象为2003～2007年常州市中医医院肿瘤科住院病人，样本含量60例。纳入标准：①根据病理或影像学结合临床明确诊断的恶性肿瘤患者：② 年龄小于74岁，性别不限：③治疗方案含顺铂：④未做过化疗或距离上一次化疗时间间隔4周以上：⑤患者或家属签署知情同意书，志愿受试： 排除标准：①具有严重的原发性心、肝、肺、肾、血液或影响其生存的严重疾病：②各种原因已有肾功能损害者(肌酐、尿素氮超过正常值上限)：③近4周内有应用其他肾毒性药物史者：④过敏体质，如对两种或以上药物或食物过敏史者；已知对顺铂或本药成分过敏者：⑤正在参加其他药物临床试验的患者。
       1.2  一般资料60例恶性肿瘤患者中肺癌22例，乳腺癌9例，食管癌5例，胃、贲门癌3例，肝癌12例，卵巢癌4例，恶性淋巴瘤5例；男性29例,女性31例；最大年龄74岁，最小年龄18岁，平均年龄58.67岁。所有患者化疗前测血肌酐、尿素氮均正常。
       1.3  辨证分型根据我科协定标准，分为①脾虚湿盛证：症见腹胀纳少，食后胀甚，大便溏薄，肢体倦怠，神疲乏力，舌苔白腻，脉细或滑。②肾气亏虚证：症见腰膝酸软，神疲乏力，耳鸣失聪，小便频数而清，或夜尿频多，舌淡，苔白，脉弱。③肝肾阴虚证：症见头晕目眩,耳鸣健忘，口燥咽干，失眠多梦，胁痛，腰膝酸软，五心烦热，盗汗颧红，舌红少苔，脉细而数。④脾肾阳虚证：症见面色白，形寒肢冷，腰膝或下腹冷痛，久泄久痢不止，或五更泄泻，完谷不化，粪质清冷，或面浮身肿，小便不利，甚则腹胀如鼓，舌质淡胖，舌苔白滑，脉沉迟无力。
       2  方法
       2.1  药品、仪器和试剂保元排毒丸由常州中医医院药剂科提供，批号：050520、050701，处方组成：冬虫夏草3.5 g，生大黄21 g，生黄芪70 g，生木灵芝70 g等。10粒保元排毒丸重1.4 g，相当于生药含量3.8 g。尿A1微球蛋白用免疫散射比浊法测定，由美国产贝克曼Array360机完成，美国贝克曼公司提供试剂盒,正常值范围：0～6 mg/L。
       2.2  治疗方法含顺铂100 mg/m2（疗程总量）联合化疗，化疗结束后第1天开始服用保元排毒丸10粒，3次/d，连续10 d。在临床观察期间，停用其他一切中药及有肾毒性的药物。化疗前常规使用止吐药，对症治疗，维持水、电解质平衡。
       2.3  观察指标分别于化疗前、化疗后第1天和化疗后第10天各检查1次尿A1微球蛋白(a1-MG)。
       2.4  肾毒性保护效率评定标准 参照解放军总后卫生部《临床疾病诊断依据治愈好转标准》制订。
       
       肾毒性保护效率（%）＝(治疗后第1天尿a1-MG数值－治疗后第10天尿a1-MG数值)÷（治疗后第1天尿a1-MG数值）×100%。肾毒性保护效率超过80%为显效；肾毒性保护效率在50%～80%之间为有效；肾毒性保护效率在20%～50%之间为稳定；肾毒性保护效率小于20%或治疗后第10天尿a1-MG数值大于治疗后第1天尿a1-MG数值为无效。总有效率＝显效率＋有效率。
       2.5  统计学处理 所有资料采用医用PEMS3.1统计软件处理。均数比较用t检验，方差不齐时用t′检验。不符合正态分布用Wilcoxon秩和检验。假设检验统一使用双侧检验，给出检验统计量及其对应的P值。以P≤0.05作为有统计学意义，以P≤0.01作为有高度统计学意义。
       3  结果
       
       服用保元排毒丸后，脾虚湿盛型、肾气亏虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型的尿a1-MG均有不同程度的下降，但肾气亏虚型下降最明显，总有效率为88.24%，与其他证型相比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1～2。
       表1  不同证型的肾毒性保护效率比较（略）
       表2  样本间两两比较Wilcoxon 秩和检验（略）
       4  讨论
       
       祖国医学认为，顺铂所致肾损害属于“药毒”“肾虚”的范畴。顺铂之毒壅积于肾，留聚膀胱，治不及时或治未得法，则必耗伤肾气，“精气夺则虚”，肾气不固，肾精失藏，开合失司，乃至阴精外泄，浊邪内聚。顺铂肾损害的本质是肾的精气不足，肾气不固。在《内经》“虚则补之、损则益之”和“精不足者，补之以味”的原则下，《难经》明确提出：“损其肾者，益其精”。这句话有两方面的涵义：其一是肾损害的实质是精；其二治肾损害的根本是补其精之不足。中医理论认为，肾为先天之本，脾为后天之本，脾阳根于肾阳，肾精不足，肾气受损，导致脾气脾阳两虚；脾阳不足，精微化生减少，不能补助肾精，则肾精不能化气，亦致肾气虚弱。两者相互影响，导致脾肾两虚，运化失常，气不化水，阳不化浊，湿浊内生，水湿中阻，气机不畅，脾胃升降失常，湿浊上升而恶心呕吐。从临床表现来看，顺铂化疗常伴恶心呕吐，食欲不振，肢困乏力，舌质淡黯，苔白或厚腻，脉细或滑数等瘀毒内结，湿浊中阻之象，故湿浊中阻是顺铂肾损害的重要病理环节。
       
       因此作者确立了扶正祛邪的治疗原则和益肾排毒的治疗大法，研制了顺铂肾毒性的中药保护剂—保元排毒丸。保元排毒丸由冬虫夏草、生大黄、 黄芪、木灵芝等药物组成。方中以冬虫夏草为君药，旨在益肾补精保元，消除肾虚病理的存在，《药性考》中言冬虫夏草能“秘精益气，专补命门”。以大黄和黄芪共为臣药，大黄通下泻浊，化淤解毒，《本经》言大黄：“能破癥瘕积聚，留饮宿食，荡涤胃肠，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”；黄芪能益气健脾，利湿升清，《本草备药》言：黄芪“灸用补中，益元气，温三焦，壮脾胃”；一补一泻，一升一降，使气机通顺，三焦畅达，清得以升，浊得以降。灵芝能益精补虚保神，既佐虫草益肾之功，又助消化，疗虚劳，抗肿瘤。整个组方三补一泻,补倍于泻,补泻结合,补虚泻浊, 保元排毒。
       
       前期的实验研究［1］显示，保元排毒丸对肾小管上皮细胞的增殖具有促进作用，能够保护顺铂引起的肾小管上皮细胞损伤。临床研究［2］也证实保元排毒丸能防治顺铂的早期肾损害且不影响其抗肿瘤活性，从而使肿瘤患者耐受顺铂的多疗程化疗，提高有效率，延长生存期，是较理想的肾保护剂。
       
       那么，保元排毒丸又对哪一证型组的肾毒性保护效率最高呢？笔者选择了尿a1-MG作为评价指标［3，4］。本研究显示，化疗后第1天，试验组和对照组各证型间差异无统计学意义(P＞0.05)；而服用保元排毒丸后，脾虚湿盛型、肾气亏虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型的尿a1-MG都有不同程度的下降，且肾气亏虚型下降最明显，总有效率为88.24%，与其他证型相比，差异有统计学意义(P<0.05）。这与顺铂所致肾毒性的病机密不可分。顺铂肾损害的本质是肾的精气不足，肾气不固，其重要的病理环节是湿浊中阻。肾精不足，肾气受损，导致脾气脾阳两虚，即所谓脾阳根于肾阳；脾阳不足，精微化生减少，不能补助肾阳精，则肾精不能化气，亦致肾气虚弱，两者互相影响，导致脾肾两虚，运化失常，湿浊内生。故应用保元排毒丸益肾补精，通瘀泻浊，补泻结合，补倍于泻，可得良效，且对肾气亏虚型效果最好。但临床观察发现，服用保元排毒丸后，脾虚湿盛型患者的症状也有显著改善，而结果显示试验组和对照组的脾虚湿盛型之间无统计学意义(P＞0.05)，这可能与每组的病例数偏少有关，有待以后进一步观察积累。
       【参考文献】
         　［1］ 葛信国，陆平成，耿 洁，等.保元排毒丸对顺铂致肾小管上皮细胞凋亡的影响［J］.中华肾脏病杂志，2005，21（7）：428.
       
       ［2］ 王 缨，葛信国，曹 杰，等.保元排毒丸防治顺铂早期肾损害的临床观察［J］.中华实用中西医杂志，2003，16（3）：1606.
       
       ［3］ 任 莉，周清华，邱 萌，等.顺铂肾毒性的早期诊断［J］.癌症，2000，19(8)：789.
       
       ［4］ 何文富，季楚舒，叶山东.尿五蛋白在顺铂肾毒副作用早期诊断中的临床意义［J］.肿瘤研究与临床，2001，13(3)：178.