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       【摘要】 
       目的通过正交实验优化枸杞子滴丸的成型工艺。方法以滴丸的硬度、外观、黏连为评价指标，采用正交实验法，从基质、药液与基质的用量配比等方面进行选择。结果最佳工艺条件为：药液温度70℃，冷凝管口温度35～40℃，PEG6000∶10000配比为1∶7，药膏∶基质∶吐温80配比为1∶3∶0.5，孔径大小30 mg，滴速30 d/min，冷却剂温度6～8℃，滴距5 cm。结论通过上述工艺条件确定的滴丸成型度好，所制滴丸符合《中国药典》（2005版）滴丸质量标准。
       【关键词】  正交实验 聚乙二醇 枸杞子滴丸
       随着生活水平的提高，保健养生越来越受到人们的推崇，其中食疗这一传统的养生方法与人们的日常生活最为密切。作为享誉海内外的滋补食疗珍品枸杞子，富含多种糖类、蛋白质、氨基酸、胡萝卜苷、甜菜碱等生物活性物质及钙、铁、硒等营养成分［1，2］。明代《本草汇演》中记载：“枸杞可食，气可充，血可补，阴可长，阳可生，火可降，风湿可去，有十全之功用。”现代药理研究证明，枸杞子还具有降低血压、减少胆固醇、防止动脉硬化和促进免疫功能、提高抗病能力、抗衰老［3］等作用。对慢性肝炎、肺结核以及糖尿病等多种慢性疾病也有一定的疗效，还可用来明目、增强放疗的抗肿瘤效果［4，5］。传统使用方法多为汤剂、酒或者饮料，具有难携带易变质等缺点。本研究对枸杞子进行低温提取处理，富集有效成分制成滴丸，既避免了其中有效成分的破坏，又符合“三小、三效、五方便”现代中药剂型的要求。
       1   材料与仪器
       1.1   药材枸杞子购自华东医药股份有限公司药材分公司。
       1.2  试剂聚乙二醇（PEG6000），聚乙二醇（PEG10000），吐温80，二甲基硅油（上海启迪化工有限公司食用级别）。
       1.3   仪器DWJ-2000S型滴丸机（山东烟台康达尔药业有限公司），AB265-S型电子天平（METTLER TOLEDO），SK8200HP无级可调台式超声波清洗器（上海科导超声仪器有限公司），YPJ-200B型片剂硬度计（上海黄海药检仪器有限公司），LB-2D型崩解时限测定仪（上海黄海药检仪器有限公司），R201D-Ⅱ型旋转蒸发器（上海申顺科技），DGG-9203AD型电热恒温鼓风干燥箱（上海森信实验仪器有限公司）。
       2  方法与结果
       2.1   中药的提取  枸杞子药材在低温45℃下烘干，粉碎过2号筛。先用蒸馏水进行超声提取（提取3次，加水量分别为6，4，2倍；时间分别为2，1，1 h），过滤，合并滤液得水提液，其中主要含有多糖、氨基酸、蛋白质等成分。药渣加70%乙醇溶液超声提取（提取2次，加乙醇量分别为3，2倍；时间分别为2，1 h），过滤，合并滤液得乙醇提取液，其中主要含有莨菪亭、谷甾醇、甜菜碱等成分。分别冷藏48 h，过滤，合并水提取液和乙醇提取液，真空低温浓缩，得枸杞子提取浸膏，控制含水量在10%以下。
       2.2   基质的选择   聚乙二醇是滴丸制备中应用较广的一类基质，无生理作用而易溶于体液，既能释放水溶性药物，也能释放脂溶性药物。目前大多采用的是PEG6000，或者是和PEG4000的混合物［6］，但枸杞子中含糖量比较高，药液黏度比较大，在制备过程中滴制的难易度和成型度都受影响，经实验我们选用PEG6000和PEG10000的混合物，加入适量的增溶剂吐温80，更有利于滴丸的成型。
       2.3   冷却剂的选择  在实验过程中，选用了液体石蜡、导热油以及二甲基硅油作为冷却剂，其中二甲基硅油作为冷却剂时，滴丸的硬度和圆整度都优于另外两种冷却剂，滴制过程中，制冷温度为8～10℃。
       2.4   滴丸成型因素考察2005版《中国药典》规定，滴丸剂应做重量差异、溶散时限以及微生物限度的检查，但这些只是客观定量标准，并不能反映滴丸的整体外观特性。本实验选用滴丸的硬度、圆整度、色泽、脆碎度、有无粘连及拖尾等作为滴丸的外观评分，分别记为3，2，1分，加和平均后作为滴丸“外观质量”，与“重量差异”“溶散时限”等客观指标，来共同评价滴丸质量［6］。
       2.4.1   滴制条件选择影响滴丸成型的因素有很多，根据不同的实验条件及药物的性质，考察的因素各有侧重，其中主要包括基质配比、药液温度、冷却剂温度、滴距、滴速、含药量等［7］，根据预试验选择药液温度、冷凝管口温度、PEG6000/10000和药液/基质/吐温80 四个因素作为考察对象，选用L9（34）正交表进行实验。因素水平见表1，实验结果见表2～4。
       
       由表3可知，D因素即药膏：基质：吐温80有显著性差异，且D>A>B>C；由表4可知B、C因素即冷凝管口温度和基质配比有显著性差异，且C>B>A>D；由表2溶散时限和外观质量评分极差分析可知，最佳工艺分别为A1B3C3D1和A1B2C3D1，但所设计正交实验表中并没有出现这两个组合，因此我们对这两个工艺组合重做实验进行筛选。实验结果如下：A1B3C3D1溶散时限为6.22 min，硬度为0.284，外观评分为4.0；A1B2C3D1溶散时限为6.20 min，，硬度为0.323，外观评分为4.5。综合其他因素可知，最佳滴制条件为A1B2C3D1，即药液温度为70℃，冷凝管口温度为35～40℃，PEG6000∶PEG10000为1∶7，药膏∶基质:吐温80为1∶3∶0.5。
       表1  L9（34）正交实验中的因素水平（略）
       表2  L9（34）正交实验方案及结果（略）
       表3  溶散时限方差分析（略）
       表4  外观质量评分方差分析（略）
       2.4.2   成型工艺选择滴丸丸重差异跟滴制过程中的滴距、滴速、温度以及冷却剂的温度梯度等因素有关，所以在成型工艺考察过程中，我们以滴丸的丸重差异变异系数为指标，在最佳滴制条件下对滴丸内外径比例、滴速、冷凝液温度以及滴距作正交考察，来优选其最佳成型工艺［6］。因素水平见表5，实验方案及结果见表6～7。
       表5  L9（34）正交实验中的因素水平（略）
       表6  L9（34）正交实验方案表及结果（略）
       表7  丸重差异方差分析（略）
       由表7可知，滴头大小、滴速和滴距有显著性差异，且滴头大小为最显著性差异，其次为滴速和滴距。4个因素中，对滴丸丸重差异的影响大小依次为A>B>D>C。由表6可知，最佳工艺为A2B2C2D1，即30 mg孔径大小，30 d/min滴速，6～8℃冷却剂温度和5 cm滴距。
       3  讨论
       
       由于枸杞子中所含成分主要为多糖，药液黏度比较大，在滴制过程中对成型和滴制的难易均有影响，利用传统的PEG4000和PEG6000，或者两者的混合比例都不能很好的解决这一问题，在实验中我们选用PEG10000后发现滴丸的成型度及滴制的难易度都有所改善，如再加入适量的PEG6000，就能很好的解决这一难题，另外适当的加入一定比例的增溶剂吐温80，对滴丸的成型也有积极意义。
       
       药液浸膏在浓缩的过程中，保持一定的含水量，可以帮助药液顺利滴制，特别是对一些含糖量比较高、药液黏度比较大的药物来说，影响更加明显。实验表明一般含水量应控制在10%以内，如果含水量过高，则对滴丸的硬度有影响，实验过程中我们选择药液含水量在5%左右，发现既能保证滴丸的硬度符合要求，又能确保滴制过程流畅，而不会因为药液黏度不够出现黏附及拖尾现象。
       
       通过正交设计实验，我们优选出了枸杞子滴丸的最佳成型工艺为：药液温度70℃，冷凝管口温度35～40℃，PEG6000∶PEG10000配比为1∶7，药膏∶基质∶吐温80配比为1∶3∶0.5，30 mg孔径大小，30 d/min滴速，6～8℃冷却剂温度和5 cm滴距。
       【参考文献】
         　［1］ 谢 忱，徐丽珍，李宪铭，等.枸杞子化学成分研究［J］.中国中药杂志，2001，26（5）：323.
       
       ［2］ 肖华志，胡小松.我国枸杞的加工利用现状及其深加工的发展趋势［J］.中国农业科技导报，2002，4（3）：53.
       
       ［3］ 皱俊华，梁红业，闵凌峰，等.枸杞子的抗衰老功效及增强DNA修复能力的作用［J］.中医临床康复，2005，9（11）：132.
       
       ［4］ 徐桂花，徐惠娟.枸杞咖啡复合饮料的研制［J］.农业科学研究，2006，27（1）：28.
       
       ［5］ 杜 光，方建国，魏世超.枸杞糖肽对荷瘤小鼠放疗的增效作用研究［J］.医药导报，2005，24（8）：674.
       
       ［6］ 王贞佐，呼海涛，孟庆繁，等.当归丹参滴丸的制备工艺研究［J］.中成药，2006，28（3）：436.
       
       ［7］ 高 红，朱红吉，许先涛，等.滴丸成形工艺实验研究［J］.化工科技，2004，12（3）：19.