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       【摘要】 
       下丘脑是情志活动重要的调控脑区。情志活动异常时下丘脑神经内分泌免疫物质发生变化，它们参与HPO轴功能的复杂调控。文章提出用人工神经网络分析下丘脑对HPO轴的调控，以探讨情志异常时HPO轴紊乱机理。
       【关键词】  人工神经网络 情志异常 HPO轴
       The Study on the Mechanism of  Hypothalamic-pituitary-ovarian Disorder with Artificial Neural Network in Sentiment Abnormality
       LUO Laicheng, HUANG Rongbo, WANG Jianhong*
       (Guangdong Pharmacological University, Guangzhou 510006, China)
       Abstract:The hypothalamus is an important brainal region of sentiment -control ．The neuroendocrine immune substances  changed  while  being sentiment abnormality．The substances were  involved in regulating of complex control ． This paper states a study  method of  artificial neural network on hypothalamus control to hypothalamic-pituitary-ovarian axis，for seeking the mechanism of  hypothalamic-pituitary-ovarian axis disorder while sentiment abnormality ．
       Key words:Artificial neural network;  Sentiment abnormality;  Hypothalamic-pituitary-ovarian axis
       
       中医情志致病机理的研究一直是中医现代化研究的热点，但由于研究思路或分析方法的局限，似乎还没有取得突破。本文以情志活动异常时下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）轴功能改变为切入点，认为下丘脑是情志活动重要的调控脑区，而情志活动异常时下丘脑神经内分泌免疫物质发生变化，它们参与调控HPO轴功能，提出将人工神经网络用于研究情志活动异常时HPO轴紊乱，以探讨其机理。
       1  中医的情志致病与现代医学的心理应激损伤的一致性
          
       “情志”, 是中医学的特有名词,是对现代心理学中情绪的特有称谓。长期综合的情志活动异常可引起复杂的体内变化并引发疾病。中医的情志致病与现代医学的慢性心理应激损伤是一致的。慢性心理应激损伤可以视为中医情志活动异常，容易引起下丘脑-垂体-靶腺轴功能变化，包括HPO轴紊乱，妇科临床上称之为卵巢功能降低，它包括一大类妇科内分泌疾病，如闭经、月经紊乱、不孕症、卵巢早衰、无排卵等，此类疾病严重困扰女性健康和生活质量。
       
       中医认为卵巢功能降低与“肾”有密切关系，强调肾虚是该病的根本原因，治疗上多以补肾为主。现代中西医结合基础研究表明，“肾”与HPO轴、与生殖内分泌相关［1,2］，情志活动异常可引起生殖内分泌的改变［3］，继而引发上述妇科内分泌疾病。
       
       现代医学认为，神经内分泌系统与免疫系统之间形成一个网络，并有许多研究提示下丘脑是该网络枢纽［4,5］，肾虚是由于介导网络平衡功能的相关物质基因表达出现异常，使神经内分泌免疫网络的功能失衡［6,7］。
       2  情志活动异常时下丘脑神经内分泌免疫物质的关系复杂
          
       在生殖神经内分泌免疫网络中，下丘脑的促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)是调节HPO轴、调节生殖内分泌活动的关键因子，下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin releasing factor,CRF)、β-内啡肽(β-Endorphin,β-End)、白介素-1(interleukin-1,IL-1)参与调节GnRH的分泌。
       
       情志活动异常（慢性心理应激损伤）情况下，可引起下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴激活［8］，通过CRF的作用或经β-End［9,10］或经IL-1抑制［11］GnRH的分泌，使HPO轴紊乱，导致卵巢功能降低。而且在下丘脑β-End神经元上存在雌激素受体(estrogen receptor,ER)［12］和孕激素受体（progesterone receptor,PR）［13］，雌激素、孕激素在对GnRH的反馈调节中，β-End起主要作用；体内重要生物信息物质一氧化氮（nitric oxide synthase ，NO）也与生殖轴的调控有密切关系［14～17］，NO介导了许多雌激素的生物学作用。甚至在下丘脑视上核一氧化氮合酶（ nitric oxide synthase ，NOS）与ER双染神经元表达共存。心理应激后血中NO浓度明显降低，因而影响到生殖功能。而免疫细胞产生的细胞因子IL-1是免疫系统与神经内分泌系统相互联系的枢纽因子［18］，在下丘脑表达IL-1受体［19］，IL-1是参与生殖内分泌活动的重要细胞因子［20］，情志活动异常（心理应激损伤）情况下，血浆IL-1增多［21］，而且下丘脑IL-1也增多［22］，血浆中增多的IL-1可透过血脑屏障进入脑内,下丘脑IL-1可抑制促性腺激素释放激素的信使核糖核酸(gonadotropin releasing hormone messenger ribonucleic acid,GnRHmRNA)的表达［23～25］，从而影响到HPO轴，造成卵巢功能降低。
       
       目前，有关下丘脑的重要物质CRF、IL-1、β-EP中单独某一因素与GnRHm RNA关系的研究，已有不少资料［9～11,20,23,24］，但是多个因素共同与GnRHm RNA和HPO轴功能关系的研究未见任何报道，可能是生物体内多因素相关分析的难度所致。而实际上，大量的生物学实验证实,生物因子很少单独起作用,它们倾向于成组的通过网络交互作用而影响生物系统的功能。因此，有必要积极寻找先进的分析方法或数学模型来揭示这种生物体内的多元非线性相关问题，以进一步阐明情志致病的复杂生物学机制。
       3  人工神经网络适于分析下丘脑的多元非线性相关
          
       下丘脑是情志活动重要的调控脑区。情志活动异常可通过HPA轴使下丘脑生殖神经内分泌免疫网络平衡破坏，尤其是在下丘脑介导这一网络平衡的重要神经内分泌免疫物质如IL-1 ，β-End，CRF，ER，PR，NOS与GnRH mRNA表达和HPO轴相互关系失衡，造成紊乱。
       
       人工神经网络是近年来非常流行的一种系统建模方法，特别是其对非线性系统具有良好的逼进能力，以及并行性、容错性、自学习和自适应等性质，使其在系统建模、控制、信号处理、模式识别中得到广泛应用［26～28］,尤其在模拟复杂系统方面人工神经网络具有独到之处，因此把人工神经网络应用生物系统将具有其它方法无法比拟的优点。
       3.1  建立RBF模型本例中采用目前最流行的一种神经网络—径向基函数网络 (Radial Basis Function Network，RBF)建立下丘脑重要神经内分泌免疫物质与GnRH mRNA表达与HPO轴调控关系模型。
       
       以CRF，IL-1，β-End，E2R，PR和NOS等下丘脑神经内分泌免疫物质，以及HPA轴功能指标作为RBF的输入向量，GnRHmRNA、HPO轴功能指标作为RBF的输出，按照学习算法将训练集输入到网络中对网络进行训练。再分别采用梯度下降学习算法、竞争学习算法和概率学习算法对RBF进行训练，对RBF的算法进行优化。建立的RBF模型如图1。
       图1  RBF模型（略）
       3.2  建立带反馈的RBF模型进一步研究GnRHm RNA表达和HPO轴功能对模型的反馈影响，建立下丘脑重要神经内分泌免疫物质与GnRHm RNA表达和HPO轴功能关系的带反馈人工神经网络模型。把RBF网络输出GnRHm RNA表达和HPO轴功能也作为网络输入加入到RBF的输入向量中，建立如图2的带反馈的RBF模型。
       图2  带反馈的RBF模型（略）
       3.3  模型优化根据统计学习理论，模型的行为与模型的复杂性密切相关，降低模型的系统复杂性可以明显改善模型的行为，当RBF的输入向量维数较大时，需要增加隐藏层神经元的个数，从而使RBF的复杂性大大提高，可应用独立成分分析 (Independent Component Analysis，ICA)对输入因子进行分析，过滤输入因子中的冗余成分，降低网络的系统复杂性，达到提高网络精确性的目的。模型优化后更加明确下丘脑神经内分泌免疫物质与HPO轴的关系，即情志活动异常时HPO轴紊乱机理。
       4  结语
          
       情志致病机理十分复杂，在情志活动异常时，下丘脑异常变化的神经内分泌免疫物质不止上述考虑到的那些。本文很重要的一点就是要对涉及到的生物系统多元非线性相关问题提出解决办法。再者,人工神经网络模型具有自学习、自适应能力，一旦基本的人工神经网络模型建立后，便可以不断增加输入信号，逐步提高其精确性，使它更加逼近生物体内复杂精密调控规律。本文提出用人工神经网络分析情志致病中多元非线性相关，对丰富中医情志致病理论有积极意义。
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