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       【摘要】 
       目的观察复方柳菊片对大鼠慢性肝损伤的保护作用和利胆、退黄作用。方法制备大鼠四氯化碳慢性肝损伤模型，观察复方柳菊片对慢性肝损伤大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总蛋白、白蛋白、A/G的影响，同时观察肝脏病理学改变。用胆管引流法测定复方柳菊片对正常大鼠胆汁量的影响。用异硫氰酸-1-萘酯造成黄疸模型，测定血清中ALT，AST和总胆红素的含量。结果复方柳菊片能明显降低由CCl4引起的大鼠慢性肝损伤血清ALT，AST值，促进肝组织修复以及肝细胞合成蛋白。复方柳菊片能明显增加大鼠胆汁分泌量，降低ANIT引起的ALT，AST和总胆红素升高。结论 复方柳菊片具有保肝降酶、利胆和退黄作用。
       【关键词】  复方柳菊片 慢性肝损伤 胆汁分泌 黄疸
       Studies on Liver-protective and Choleretic Effect of Fufang Liuju Tablet
       XU Liying，XIAO Xiaohua，FANG L*，GUO Sheng，YU Hua
       （Jiangxi Institute of Materia Medica,Nanchang,Jiangxi,330029,China）
       Abstract：ObjectiveTo study the protective effect of Fufang Liuju Tablets on the chronic liver injury and choleretic and icterus effects.MethodsCCl4-induced chronic hepatic injury model was made in rats.Effects of Fufang Liuju Tablets on biochemical indexes such as glutamic pyruvic transaminase(ALT),glutamic oxaloacetic transaminase(AST),total protein(TP),albumin(ALB),A/G in rat serum were observed,and histopathological changes were observed.The drainage of bile duct was used to measure the influence of Fufang Liuju Tablets on the bile amount of normal rats. ANIT-induced icterus model was made in rats to observe biochemical indexes such as ALT，AST and TBIL. ResultsFufang Liuju Tablet could remarkably increase the bile flow of normal rats and obviously inhibited the elevation of serum ALT of the chronic liver injury induced by CCl4, and promote the respair of kepotic tissue and hepatocellular synthesis protein. ConclusionFufang Liuju Tablets has liver-protective and enzyme decreasing, choleretic  and icterus effect.
       Key words：Fufang Liuju Tablets；  Chronic liver injury；  Biliary secretion；  Jaundice
       
       复方柳菊片是江西国药有限责任公司生产的纯中药制剂，被广泛应用于临床近二十年，在抗结核、消炎、保肝等方面取得了显著疗效。但其保肝降酶方面的药效学研究，目前尚未见报道。我们对该药进行了保肝、利胆、退黄作用的实验研究，为其作为抗结核药优势品种提供实验依据和理论基础。现报道如下。
       1  材料与仪器
       1.1  动物 SD大鼠，雄性，清洁级，购自中科院上海实验动物中心，合格证号：SCXK（沪）2002-0010。
       1.2  药品与试剂 复方柳菊片(由江西国药有限责任公司提供)，规格：每片相当于原药材7.88 g。联苯双酯片（江苏黄河药业股份有限公司生产）25 mg/片。胆乐胶囊（浙江永宁制药厂生产）0.3 g/粒。四氯化碳，青浦精细化学品厂；橄榄油（中国医药集团上海化学试剂公司）；异硫氰酸-1-萘酯（ANIT）（华北地区特种化学试剂开发中心，天津）；谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白（ALB)、总胆红素(TBIL)、总胆固醇(TCH)（中生北控生物科技股份有限公司）。
       1.3  仪器 朗道全自动生化分析仪（意大利产）；倒置显微镜（重庆光学厂）。
       2  方法
       2.1  对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤的影响［1～3］ 取SD大鼠60只，随机分为6组，每组10只，分别为正常组，模型组、复方柳菊片低、中、高剂量（4.7，9.5，18.9 g/kg）组和联苯双酯0.1 g/kg组。以上各组除正常组外，其余各组均皮下注射10%CCl4橄榄油液5 ml/kg，每周2次，连续3个月，造模1个月后各大鼠眼眶采血测血清生化指标ALT，再选取ALT升高明显大鼠随机分组，并开始灌胃给药，1次/d，连续2个月。每周称重1次，以调整给药剂量及CCl4剂量，末次给药后，禁食12 h，从眼眶采血，测血清生化指标ALT，AST，ALP，TP，ALB及白蛋白/球蛋白比值，处死动物，解剖取肝左叶同部位约1.5 cm×1.5 cm×1.5 cm组织块做病理学检查，记录肝脏病理改变程度。
       2.2  对大鼠的利胆作用［4］  取SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只。分别为正常对照组，复方柳菊片低、中、高剂量（4.7，9.5，18.9 g/kg）组及胆乐胶囊0.36 g/kg组。实验前大鼠均禁食不禁水12 h，实验时每鼠腹腔注射戊巴比妥钠40 mg/kg进行麻醉，仰位固定于手术台上，沿腹部正中线切开约2 cm，打开腹腔，进行胆管插管术，将聚乙烯管插入胆管，待胆汁入管后，结扎固定，用1.5 ml V字管收集胆汁，稳定10 min后，每30 min记录1次，收集1 h胆汁的量，取平均值为给药前胆汁分泌量。然后十二指肠给药，分别收集给药后不同时间胆汁分泌量，3次共1.5 h，各组均自身前后比较。并测定给药前后胆汁中的总胆红素和总胆固醇含量。
       2.3  对大鼠实验性黄疸的影响［5］取SD大鼠60只，随机分为6组，每组10只，各组分别为正常组、模型组、复方柳菊片低、中、高剂量（4.7，9.5，18.9 g/kg）剂量组及阳性药联苯双酯0.1 g/kg组。以上各组分别给予各受试物，1次/d，连续7 d，于给药第5天（除正常组外），各组均灌胃异硫氰酸-1-萘酯70 mg/kg，48 h后大鼠眼眶采血，测血清生化指标ALT，AST，ALP，TBIL。
       3  结果
       3.1  对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤的影响复方柳菊片9.5，18.9 g/kg剂量组和联苯双酯组均能显著降低CCl4引起的大鼠慢性肝损伤的血清ALT，AST值的升高（P<0.05，P<0.01）。复方柳菊片9.5 g/kg剂量组与联苯双酯组均可使由CCl4引起的大鼠慢性肝损伤血清中的白蛋白/球蛋白比值升高（P<0.01或P<0.05）。见表1。
       
       组织病理学检查，光镜下模型组大鼠肝硬变，肝呈水样、气球样、脂肪变性等，变性处见有个别肝细胞固缩，亦可见肝细胞固缩式嗜酸性小体。复方柳菊片4.7，9.5，18.9 g/kg剂量组变性、坏死的肝细胞数量明显减轻、纤维组织增生、假小叶形成。联苯双酯组纤维增生及肝细胞坏死明显减轻，质变较轻，除被膜处点灶状水样气球样脂肪变性外，肝实质内的变性为散在少数细胞的改变。
       表1  复方柳菊片对CCl4所致大鼠慢性肝损伤血液生化指标的影响（略）
       与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；n=10
       3.2  对大鼠的利胆作用  给药后，胆汁分泌量均有不同程度的增加，以给药后0.5 h胆汁分泌增加最为明显。复方柳菊片4.7g/kg剂量组分泌增加率为24.1%，9.5 g/kg剂量组为49.8%，18.9 g/kg剂量组为59.3%，胆乐胶囊组胆汁分泌增加率为25.6%。给药后0.5～1 h时间段复方柳菊片4.7，9.5，18.9 g/kg剂量组和阳性药胆乐胶囊胆汁分泌量均明显增加，1.5 h仅18.9 g/kg组胆汁分泌量增加明显，与正常对照组比较，差异有显著性和非常显著性意义（P<0.05或P<0.01）。见表2。
       表2  复方柳菊片对大鼠胆汁分泌量的影响（略）
       与正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；n=10
           
       胆汁分泌增加率（%）=（D-C）/C×100%，D= 给药组给药后0.5 h胆汁分泌量/给药组给药前胆汁分泌量，C=对照组给药后每0.5 h胆汁分泌量对照组/给药前胆汁分泌量。复方柳菊片4.7，9.5，18.9 g/kg剂量组和胆乐胶囊给药后均使胆汁中胆红素的含量明显增加，与正常对照组比较，P<0.05。见表3。
       表3  复方柳菊片对大鼠胆汁中总胆红素、总胆固醇含量的影响（略）
       与正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；n=10
       3.3  对大鼠实验性黄疸的影响  复方柳菊片4.7，9.5，18.9 g/kg剂量组和联苯双酯组能明显降低ANIT引起的ALT，AST，TBIL值升高，与模型组比较差异有显著性及非常显著性意义（P<0.05，P<0.01）。见表4。
       表4  复方柳菊片对ANIT致大鼠实验性黄疸血清ALT，AST，ALP，TBIL的影响（略）
       与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；n=10
       4  讨论
          
       实验结果表明：①复方柳菊片对化学物质造成的肝损伤有保护作用，复方柳菊片能显著降低CCl4引起的大鼠慢性肝损伤的血清ALT，AST值升高及升高CCl4引起的大鼠慢性肝损伤血清中的白蛋白/球蛋白比值，表明其有促进肝组织修复和肝细胞合成蛋白的能力，组织病理学检查表明其能明显改善慢性肝损伤的病理改变。②复方柳菊片有明显的利胆作用，能显著增加正常大鼠胆汁分泌量和胆汁成分总胆红素含量。③复方柳菊片有明显的退黄作用，能明显降低异硫氰酸-1-萘酯引起的ALT，AST和总胆红素升高。
       
       肺结核病是患病率高，分布极广泛的一种慢性传染性疾病。近10年来，肺结核病的发病率明显回升。大部分病人在治疗上产生了耐药和毒副作用，如肝、肾功能改变，胃肠反应等，不少患者因此终止治疗。这样就形成了复治、难治性肺结核，为控制结核病的发展而带来了极大的阻碍［6］。纯中药制剂复方柳菊片在抗结核的同时，又具有保肝护肝作用，能拮抗化疗药物的副作用，标本兼治不失为一种良好的选择。
       【参考文献】
         　　［1］ 陈 奇.中药药理研究方法学［M］.北京：人民卫生出版社，1993：724，837.
       
       ［2］ 王 宇，程薇波，张银柱，等.10%四氯化碳致大鼠慢性肝损伤的研究［J］.现代预防医学，2006，33（5）：701.
       
       ［3］ 李万平，黄爱萍，谢碧桃，等.护肝解毒冲剂的抗肝损伤作用研究［J］.时珍国医国药，2006,17（11）：2115.
       
       ［4］ 何光星，彭龙玲，李光星.清肝利胆浸膏保肝、利胆的实验研究［J］.现代医药卫生，2003，19（1）：19 .
       
       ［5］ 熊益群，姚小萍，张赤志，等.消黄散对实验性黄疸大鼠NO的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2003，9（1）：37.
       
       ［6］ 陈阮玉.复方柳菊片在初治菌阳肺结核治疗中的疗效分析［J］.现代医院，2006，6(3)：32.