文章标题 全文   多个检索词，请用空格间隔。

       【摘要】 
       目的研究单味中药黄芪改善胰岛素抵抗(IR)对血尿酸的影响。方法选用 60只成年Wistar雄性大鼠，随机分成正常对照组（12只）和模型组（48只），模型组给予高脂高糖饲料喂养6周，6周后再用腺嘌呤〔100 mg/(kg·d）〕加乙胺丁醇〔250 mg/(kg·d）〕灌胃2周，造成胰岛素抵抗并高尿酸血症的大鼠模型。将造模成功的大鼠随机分成黄芪治疗组、别嘌醇治疗组、黄芪加别嘌醇治疗组、模型对照组进行实验，分别于治疗的第3周、第6周测量空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、血尿酸（UA）及测算胰岛素敏感指数（ISI）等指标，观察其对胰岛素抵抗并高尿酸血症的影响。结果与模型对照组比较，中药黄芪明显降低IR并高尿酸血症大鼠的FPG、FINS、UA（P＜0.05或P＜0.01），增加ISI（P＜0.01）；与模型对照组比较，中药黄芪与别嘌醇合用在改善IR的同时降低UA最明显（P＜0.001）；黄芪治疗组治疗后UA与FPG、FINS呈显著正相关，r分别为0.62和0.66（P＜0.05）；与ISI呈显著负相关,r为-0.64（P＜0.05）。结论中药黄芪具有胰岛素增敏作用；中药黄芪对IR并高尿酸血症模型大鼠具有明显降血尿酸作用；中药黄芪与别嘌醇合用在改善IR的同时降低血尿酸水平，其降UA的作用较单独使用黄芪或单独使用别嘌醇更明显；中药黄芪降低IR并高尿酸血症模型大鼠血尿酸的作用似与提高ISI及降低FPG、 FINS密切相关，因此，提示IR应是高尿酸血症、高血糖、高血压病等代谢性疾病发生的共同的重要的病理生理学基础。黄芪可能成为一个很好的治疗IR和IR并高尿酸血症的中药。
       【关键词】  中药黄芪；胰岛素抵抗并高尿酸血症; 大鼠
       Effect of Radix Astragali on Insulin Resistance and Serum Uric Acid
       YANG Chuanjing, LI Xuemei, KONG Deming, ZHAO Sheng
       No.2 Hospital Affiliated to Traditional Chinese Medical College of Guiyang 550003, China
       Abstract:ObjectiveTo study the effects of the single Chinese traditional medicine of Radix astragali(RA) on insulin resistance and serum uric acid. MethodsSixty Wistar rats were divided into 2 groups randomly: normol group(n=12), and model group(n=48).The model rats were fed with high fat-sugar diet for 6 weeks, then fed with adenine(100 mg·kg-1·d-1) and ethambutol(250 mg·kg-1·d-1) for 2 weeks to induce the IR and hyperuricemia model. Fourty-eight successful model rats were divided into blank-model group,RA group,allopurinol group,RA+allopurinol group.The serum uric acid(UA), Fasting Plasma Glucose(FPG),Fasting Insulin(FINS) and Insulin Sensitivity Index(ISI) were detected in 3 and 6 weeks,and the relationship between UA level after RA and insulin resistance was analyzed.Results(1) RA could distinctly decrease FPG,FINS and UA levels of insulin resistance(IR)+hyperuricemia model rats (P＜0.05 vs P＜0.01）,and increase ISI level(P＜0.01）compared with blank-model group .(2) The effect of RA+allopurinol group was the most distinct to decrease UA level（P＜0.001）compare with blank-model group.(3) UA was in positive correlation with FPG and FINS after RA treatment (r=0.62,P＜0.05;r=0.66, P＜0.05）,and in negative correlation with ISI (r=0.64, P＜0.05）.Conclusion(1) Radix astragali(RA) could improve the insulin resistance .(2) RA is effective in  reducing serum uric acid in IR and hyperuricemia model rats. (3)RA+allopurinol is the most distinct in decreasing UA compared with  RA or allopurinol  .(4)UA is in correlation to increase ISI and reduce FPG. FINS after RA on relieving insulin resistance(IR) . Therefore, IR is common significant pathophysiology foundation of multiple metabolic disease,such as:hyperuricemia,diabetes mellitus,hypertension,and so on. Radix astragali(RA)can be a kind of good traditional medicine to  improve the insulin resistance and IR-hyperuricemia.
       Key words:Radix astragali;  Insulin resistance and hyperuricemia;  Rats
        高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱所引起的一组异质性疾病。现在许多研究表明,高尿酸血症易患动脉粥样硬化,且可加重动脉粥样硬化。近年来我国人民生活水平的不断提高，高尿酸血症/痛风的发病率也随之明显升高。高尿酸血症作为常见的代谢异常疾病之一，其与IR的密切相关性已为临床实践和流行病学调查所证实。目前研究的主要结果是：IR与高尿酸血症的发生、发展、治疗及预后有密不可分的关系，高尿酸血症与胰岛素抵抗密切相关［1］。黄芪具有益气升阳、利水消肿之功效，我们前一阶段的实验研究已证实黄芪有较好的胰岛素增敏疗效，本研究旨在了解黄芪，特别是单味中药黄芪在改善IR的同时对血尿酸的影响及探讨其相关性。现报道如下。
       1  材料与方法
       1.1  动物
       雄性成年Wistar大鼠60只（由贵阳医学院实验动物所提供），体重（200±10）g，鼠龄（60±5）d，适应性喂养1周。
       1.2 条件控制
       房间温度保持在25℃左右,湿度在70%左右,保持通风,定期房间和鼠笼消毒,勤换垫料。
       1.3 饲料
       1.3.1  基础饲料
       总热能15   KJ/g(蛋白质16%,脂肪8%,碳水化合物50%)。
       1.3.2  高热能饲料
       基础饲料39%,加24%蔗糖,27%炼猪油,9%鸡蛋,4%食盐混合而成,总热能23 KJ/g(由我院实验动物所加工)。
       1.4 药物及试剂制备
       腺嘌呤由北京化学试剂公司生产,1.0 g/支(批号:040322);盐酸乙胺丁醇片由成都锦华药业有限责任公司生产，0.25 g/片（批号:国药准字H51020917）；别嘌醇片由重庆青阳药业有限公司生产，0.1 g/片（批号:国药准字H50021422）；中药黄芪浓缩颗粒（无糖型）由贵州汉方药业有限公司提供，15 g/包（批号:20030615）；药物均采用溶于生理盐水后分次灌服。
       1.5 造模方法
       所有60只Wistar大鼠在实验前随机分成正常对照组12只，模型组48只。正常对照组用基础饲料喂养，模型组先予高热量、高脂肪饲料喂养6周，6周后再用腺嘌呤〔100 mg/(kg·d）〕+乙胺丁醇〔250 mg/(kg·d)〕灌胃2周。8周后摘除一侧眼球取血进行空腹血糖、空腹胰岛素、空腹血尿酸水平测定，与正常对照组进行比较，大于对照组均数+2倍标准差者为合格动物模型。将造模成功的大鼠随机分成模型对照组、黄芪治疗组、别嘌醇治疗组、黄芪加别嘌醇治疗组。共造模成功45只Wistar大鼠。
       1.6 实验分组及给药
       途径黄芪加别嘌醇治疗组:模型大鼠12只，给予黄芪浓缩颗粒2 g/(kg·d)及别嘌醇200 mg/(kg·d),分次灌胃；别嘌醇治疗组：模型大鼠11只，给予别嘌醇200 mg/(kg·d),分次灌胃；黄芪治疗组：模型大鼠11只，给予黄芪浓缩颗粒2 g/(kg·d)，分次灌胃；模型对照组：模型大鼠11只，给予生理盐水灌胃；正常对照组：Wistar大鼠12只，给予生理盐水灌胃。
        给药开始，上述各组即予以基础饲料喂养，分别于给药的第3周、第6周，测定各组空腹血糖、空腹胰岛素、空腹血尿酸水平（给药的第3周摘除大鼠另一侧眼球取血，第6周断头取血）。治疗过程中，别嘌醇治疗组、黄芪治疗组、模型对照组各有1只大鼠死亡。
       1.7  测定指标和计算方法
       1.7.1  血尿酸测定采用尿酸酶法。
       1.7.2  血浆胰岛素测定采用双抗体放射免疫分析法(胰岛素药盒由美国LINCO研究所生产)。
       1.7.3  血糖测定采用葡萄糖氧化酶法。
       1.7.4  李氏胰岛素敏感性指数(ISI)是以空腹血糖(FPG)与空腹胰岛素(FINS)乘积的倒数的自然对数来表示,即Lnl/(FPG×FINS)。计算时把胰岛素单位换算为Mu/L。
       1.8 统计学处理方法采用表格记录，统计学的处理用SPSS11.0统计软件，计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，用直线相关分析所得相关系数（r）表达二组计量资料的相互关系。
       2  结果
       2.1 正常大鼠与模型大鼠造模后FPG、FINS、UA和ISI测定结果见表1。表1  正常组与模型组造模后FPG，FINS，ISI，UA测定结果（略）
        表1可见，造模后，与正常对照组相比，模型组FPG、FINS、UA均显著高于正常对照组（P＜0.01或P＜0.001），而ISI则明显低于正常对照组（P＜0.001），表明造模是成功的。
       2.2 治疗前后各组FPG、FINS、ISI、UA测定结果见表2～5。表2  治疗前后各组FPG测定结果（略）表3  治疗前后各组FINS测定结果（略）
        表2可见，无论在治疗后3周或6周，黄芪治疗组、黄芪加别嘌醇治疗组与模型对照组比较，FPG均明显降低（P＜0.01）；别嘌醇治疗组与模型对照组比较无明显变化（P＞0.05）。治疗后3，6周，黄芪治疗组与黄芪加别嘌醇治疗组降低FPG比较无明显差异（P＞0.05）。
        表3可见，无论在治疗后3周或6周，黄芪治疗组、黄芪加别嘌醇治疗组与模型对照组比较，FINS均明显降低（ P＜0.01）；别嘌醇治疗组与模型对照组比较无明显变化（P＞0.05）。治疗后3，6周，黄芪治疗组与黄芪加别嘌醇治疗组降低FINS比较无明显差异（P＞0.05）。
        表4可见，无论在治疗后3周或6周，黄芪治疗组、黄芪加别嘌醇治疗组与模型对照组比较，ISI均明显升高（P＜0.01）；别嘌醇治疗组与模型对照组比较无明显变化（P＞0.05）。治疗后3周或6周，黄芪治疗组与黄芪加别嘌醇治疗组升高ISI比较无明显差异（P＞0.05）。表4  治疗前后各组ISI测定结果（略）
        表5可见，治疗后3周，黄芪治疗组、别嘌醇治疗组、黄芪加别嘌醇治疗组与模型对照组比较，UA均明显降低（P＜0.01）。治疗后6周，各治疗组UA进一步降低，其降低程度以黄芪加别嘌醇治疗组最为明显，别嘌醇治疗组次之，黄芪治疗组再次之（P＜0.05）。
       2.3 黄芪治疗组治疗后UA与FPG、FINS、ISI的相关性分析
       黄芪治疗组治疗后UA与FPG、FINS呈显著正相关，r分别为0.62和0.66（P＜0.05）；与ISI呈显著负相关r为-0.64（P＜0.05）。
       表5  治疗前后各组UA测定结果（略）
       3  讨论
        IR是存在于许多病理生理状态之中的一种普遍现象，是多种代谢性疾病或与代谢密切关联疾病如高尿酸血症、糖尿病、高血压病、肥胖、冠心病、脂代谢紊乱等疾病发病的“共同土壤”。痛风患者常存在IR［2］。无症状性高尿酸血症是胰岛素抵抗和肾血管病的信号，反映胰岛素诱导的肾小管对尿酸盐重吸收增加。研究表明，高胰岛素血症可刺激肾小管Na+ -H+ 交换，在增加H+ 排泄的同时，使尿酸的重吸收增加，从而出现高尿酸血症［3］。近期许多研究均表明，高尿酸血症与胰岛素抵抗密切相关。因而在高尿酸血症患者中关注IR的改变，在IR并高尿酸血症患者的治疗中纠正和改善IR是重要的。我们已通过前期的实验研究，运用钳夹术证实了单味中药黄芪具有较好的胰岛素增敏作用［4］。同时前期的研究还发现中药黄芪对IR并高血压模型大鼠具有明显降压作用［5］；对IR并脂代谢紊乱模型大鼠具有明显降低VLDL、TG、LDL及提高HDL水平；可有效降低实验大鼠的血糖水平，增加靶细胞对胰岛素的敏感性。因此选用中药黄芪作为胰岛素增敏中药来研究其对血尿酸的影响及进一步探讨IR与高尿酸血症的关系，是可行的和客观的。此外，近年来研究对IR并高血压、高血糖、脂代谢紊乱乃至肥胖已给予了足够的重视，但对于IR并高尿酸血症的研究却较为忽视，本课题研究正是进一步探讨血尿酸与胰岛素抵抗的相关关系。别嘌呤醇是次黄嘌呤的同分异构体，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，进而抑制尿酸的生成，降低血尿酸水平。因此，我们将其作为阳性对照药物。我们在前期研究中发现黄芪具有胰岛素增敏作用，且在中剂量以上无剂量依赖关系，所以我们选择了2 g/（kg·d）的中剂量作为实验治疗剂量。
       
       我们的造模方法是采用了潘玲等［6］熊湘明等［7］的造模方法，造模后模型对照组的FPG、FINS、UA及ISI等各项指标与正常对照组比较，均有显著性差异，与其报道结果相似，说明我们的造模是成功的。我们选用李氏胰岛素敏感指数作为ISI的测定方法，即：空腹血糖与胰岛素乘积的倒数，取自然对数法测定ISI。该指数是一个可靠的反映机体组织细胞对胰岛素敏感程度的指标，与检测IR的“金指标”-正常血糖钳夹技术呈显著正相关［8,9］。所以我们采用这一指标是准确和可靠的。
       
       本研究发现，单味中药黄芪能有效降低IR并高尿酸血症模型大鼠的FPG、FINS，提高ISI，表明中药黄芪具有增加组织细胞对胰岛素敏感性，改善IR的作用。此作用与我们前期的实验结果完全吻合。
        本研究重要的发现是，中药黄芪用于IR并高尿酸血症模型大鼠，在有效降低FPG、FINS及提高ISI的同时，大鼠的UA随之明显下降，表明中药黄芪有明显降低IR并高尿酸血症模型大鼠血尿酸的作用，且从相关分析看，这一作用似是与提高ISI，降低FPG、FINS相伴随的。如此，进一步表明了IR与高尿酸血症的密切关系，证实了IR是高尿酸血症发生的重要基础，也提示我们在改善高尿酸血症中应当重视对IR的防治。
        本研究还发现，在IR并高尿酸血症的治疗中，针对IR的治疗和直接针对高尿酸血症的治疗（别嘌呤醇抑制嘌呤合成）都是有效的。但如果将这两种治疗方法联合使用，则其疗效优于任何一种单一方法治疗（P＜0.05）。
        中药黄芪作用于IR并高尿酸血症模型大鼠，在改善IR同时可有效降低UA可能机制是，在IR减轻后，对胰岛β细胞刺激作用减弱，FINS随之下降，高胰岛素血症得到改善，可引起交感-肾上腺髓质兴奋性下降，从而使儿茶酚胺提高嘌呤碱基的转换率降低，减少了尿酸的合成，同时促进尿酸的排泄［10］；高胰岛素血症刺激肾小管Na+ -H+ 交换下降，从而肾小管对尿酸盐重吸收减少［11］；降低肾素活性，从而促进尿酸的排泄；减轻氧化应激，抑制尿酸合成等有关。中药黄芪如此作用的机制尚待进一步研究。
       4  结论
        中药黄芪具有胰岛素增敏作用；中药黄芪对IR并高尿酸血症模型大鼠具有明显降血尿酸作用；中药黄芪与别嘌醇合用在改善IR的同时降低血尿酸水平，其降UA的作用较单独使用黄芪或单独使用别嘌醇更明显；中药黄芪降低IR并高尿酸血症模型大鼠血尿酸的作用似与提高ISI、降低FPG及FINS密切相关。因此，IR应是高尿酸血症、高血糖、高血压等代谢性疾病发生的共同的重要的病理生理学基础。黄芪可能成为一个很好的治疗IR和IR并高尿酸血症的中药。