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       【摘要】 
       目的评价拉米夫定联合中成药对慢性乙型肝炎（CHB）患者血清HBeAg 的影响。方法按照系统评价的原则制定检索策略，收集符合纳入标准的研究并采集相关信息和Meta分析。结果52篇文献符合纳入标准；11个联合治疗方案、4121名患者纳入研究，拉米夫定联合苦参素治疗CHB疗程为3个月、6个月、12个月时相对危险度分别为2.45，1.97，1.64，95%可信区间分别为（2.12，2.84），（1.70，2.27），（1.43，1.88），联合组与对照组相比均有统计学意义。结论拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎血清HBeAg转阴率的疗效有优于单用拉米夫定的趋势。其他联合治疗方案由于样本例数少而无法得出结论。
       【关键词】  苦参素；中成药；拉米夫定；慢性乙型肝炎；血清HBeAg； Meta分析
       Influence of Chinese Patent Medicines Combined with Lamivudine on Sero-HBeAg in Chronic Hepatitis B Patients
       HE Ling，YANG Shijie，WU Jinjun，XIANG Lan4，SUN Li，WANG Na，CAI Dingbin，SU Ruhao
       1.Library of Guangdong Medical College， Zhanjiang 524023，China; 2.National Institute of Parasitic Diseases，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Shanghai 200025; 3. Affiliated Hospital of Guangdong Medical College， Zhanjiang 524001， China; 4. Kaifeng Institute of Medical Science，Kaifeng 475000， China
       Abstract：ObjectiveTo estimate the influence of Chinese patent medicines combined with lamivudine on Sero-HBeAg in chronic hepatitis B patiehts. MethodsSearch strategy was formulated according to the Cochrane systematic review， related information of the literatures met inclusion criteria was gathered.Results52 trials met the inclusioncriteria， 11 sorts of traditional chinese medicine， 11 sorts of treatment prescription，4 121 patients were included. Statistical significance between the two groups was identified after treatment for 3 months，6 months，12 months［relative risk 2.45，1.97，1.64，95% confidence interval（2.12，2.84），（1.70，2.27），（1.43，1.88） respectively］.ConclusionThe therapeutic effect of kushenin combined with lamivudine for chronic hepatitis B on Sero- HBeAg is superior to that of Lamivudine alone. As for other joint programms with only a few samples we could not reach a conclusion.
       Key words：Kushenin; Chinese Patent Medicines;  Lamivudine; Sero-HBeAg; Chronic Hepatitis B;   Meta-analysis
       
       慢性乙型肝炎(CHB)严重威胁人类健康［1，2］。抑制病毒复制是治疗CHB的长期目标［3］。拉米夫定是WHO推荐的抗病毒药物，但其治疗一年后血清HBeAg转阴率仅为52%～56％［4，5］。中药结合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎正受到越来越多的关注，研究表明中西药结合治疗能克服单用拉米夫定治疗的缺点，提高其疗效、降低其毒副反应，但都是个案报道，样本量小，可信度低。我们曾评价过苦参素联合拉米夫定对慢性乙型肝炎血清HBsAg的影响［6］。本文进一步评价中药联合拉米夫定对慢性乙型肝炎患者血清HBeAg的影响。
       1 材料与方法
       1.1 材料
       符合纳入标准的中药联合拉米夫定治疗CHB的随机对照研究（RCTS）或临床对照研究（CCTS），包括采用随机数字表、计算机随机排列、抛硬币法、抽签法等方法分组，无论是否采用盲法及何种出版状态（发表与未发表）和语种一律纳入。
        
       1.2 纳入标准
       1.2.1 观察对象
       按照研究方案［7］并根据实际情况略加调整。患者年龄12～65周岁，性别不限。诊断标准符合中华医学会与寄生虫分会、肝病学会1990年［8］、1995年［9］、2000年［10］有关乙型病毒性肝炎的西医诊断标准或中医有关慢性乙型肝炎国家级诊断标准和分型辨证标准。慢性乙型肝炎定义［11］为：血浆中HBsAg持续阳性6个月或以上；伴有血清ALT和/或AST的升高；有/或无临床症状或体征，肝脏穿刺活检病理组织学改变符合慢性乙型肝炎表现。病程在半年以上。获得知情同意书。观察前1个月内未使用针对上述病症的中西药物。
       1.2.2 干预措施
       对照组使用拉米夫定，联合组使用拉米夫定联合中药；排除干预治疗的同时使用降酶、抗病毒、提高免疫等治疗的研究，排除对照组使用空白、安慰剂的研究；两组同时进行相同非特异保肝治疗者纳入。疗程3个月以上。中药界定为必须是国家正式批准生产的有国药准字号的或省制剂批准文号的品种。排除中草药或所谓辨证加减的干预中药治疗。
       1.2.3 结果评价指标 血清HBeAg转阴率。
       1.3 排除标准
       不符合纳入标准者；急性感染和其它类型的病毒（HAV、HCV、HDV、HEV）合并感染的患者；重症、肝腹水、肝硬化、肝癌患者；酗酒、精神病患者、妊娠和准备妊娠的妇女、孕妇；合并心脑血管、呼吸泌尿造血系统自身免疫性疾病等严重疾病者药物中毒、乙醇中毒及严重肝病过敏体质者；综述、短篇报道和疗效评价指标无血清HBeAg转阴率者；自身对照试验。
       1.4 方法
       1.4.1 检索策略
       按照研究方案［7］，检索策略由课题组制定并请教中国循证医学中心专家指导、修改、认可。采用计算机数据库检索与手工检索相结合进行检索。
       1.4.2 评价方法
       纳入与排除标准制定、研究质量的评价、数据的提取、分析方法均按照研究方案［7］进行。
       1.4.3 统计分析法
       用Cochrane图书馆下载的Revman4.2.9软件进行系统评价，文献信息足够则进行Meta分析，Revman是由国际Cochrane协作组织研制的、专门进行Meta分析的计算机软件。
       2 结果
          
       共检索到1 079篇文献(电子检索946篇，手工检索133篇)，其中868篇在阅读题目和摘要后因重复发表、非临床研究等原因被排除，其余211篇阅读全文，最后共有52篇文献符合纳入标准［12～63］，被排除文献的排除原因见文献［64］。纳入文献的基线特征、方法学质量、干预措施和结局指标见文献［64］。全部研究均提及“随机”分组却没有说明随机方法，仅有1篇研究［62］提及“双盲”，全部研究没有提及“分配隐藏”。总的说来，患者的基线特征尚可，1篇［62］方法学质量较高（3分），其余51篇质量均不高(全部为0～2分)。
       2.1 拉米夫定联合苦参素治疗CHB 3个月对血清HBeAg 的影响
       共有25项研究［12～36］1851位患者(对照组919例，治疗组932例)，进行了3个月治疗，其中8项研究表明无差异，17项研究有差异，异质性检验P＝0.96， I2＝0％，研究有良好的同质性，采用固定效应模型分析RR2.45，95%CI(2.12，2.84)， 表明两组相比有统计学意义，拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎3个月对血清HBeAg 复常率的疗效优于单用拉米夫定。倒漏斗图基本对称，表明存在发表性偏倚不大。 见图1～ 2。
       2.2 拉米夫定联合苦参素治疗CHB 6个月对血清HBeAg 的影响
       共有15项研究［14，18，19，25～27，37～45］1 470位患者（对照组701例，治疗组769例）进行了6个月的治疗，其中4项研究表明无差异，11项研究有差异; 异质性检验P＝0.23， I2＝19.7％，表明研究有良好的同质性，采用固定效应模型分析RR1.97，95%CI(1.70，2.27)， 治疗组与对照组相比有统计学意义， 拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎6个月对血清HBeAg复常率的疗效优于单用拉米夫定。倒漏斗图不对称(左侧缺角)，表明存在潜在的发表性偏倚。见图3～ 4。
        
       2.3 拉米夫定联合苦参素治疗CHB 12个月对血清HBeAg 的影响
       共有14项研究［18，26，37，39，40，44，46～53］1 221位患者（对照组584例，治疗组637例）， 进行了12个月的治疗后观察，其中6项研究无差异，8项研究有差异; 异质性检验P＝0.34，I2＝10%，表明研究有良好的同质性，采用固定效应模型分析RR1.64，95%CI(1.43，1.88)， 治疗组与对照组相比有统计学意义，拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎12个月对血清HBeAg复常率的疗效优于单用拉米夫定。倒漏斗图不对称(左侧缺角)，表明存在发表性偏倚。见图5～6。
       2.4 拉米夫定联合苦参素治疗CHB 18个月对血清HBeAg 的影响
       仅有1项研究［39］观察了拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎对血清HBeAg复常率的影响，结果表明RR1.56，95％CI(0.89，2.73)，治疗组与对照组无统计学意义 。
       2.5 拉米夫定联合其他中药治疗CHB对血清HBeAg 的影响
       有10项研究［54～63］报告了拉米夫定联合护肝片、晶珠肝泰舒、香菇多糖、乙肝6号、肝喜合剂、猪苓多糖、补肾冲剂、和络舒肝胶囊、金水保+水林佳与单用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对血清HBeAg的影响，疗程分别为3～18个月，全部单个研究皆显示无统计学意义。如果不考虑中药品种和疗程不同进行综合分析，异质性检查P＝0.99，I2＝0％采用固定效应模型RR1.50， 95%CI (1.23，1.84)，有统计学意义，表明拉米夫定联合中药治疗慢性乙型肝炎对血清HBeAg转阴效果优于单用拉米夫定。见表1。表1  拉米夫定联合其他中药与单用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对血清HBeAg 的影响（略）
       3 讨论
          
       系统评价(Meta分析)通过合并多个研究结果，克服研究之间结果不一致、单个研究样本量小、变异大的缺陷，尽可能减少偏倚，使结果分析更为客观、准确，为提出新的假设或试验设计提供更有力的证据。本研究从检索策略、纳入排除标准制定到文献的质量评价、信息采集和统计分析都严格按照计划书和Cochrane图书馆推荐的系统评价程序、步骤进行， 以森林图显示Meta分析结果: 拉米夫定联合苦参素治疗CHB疗程为3个月，6个月，12个月时相对危险度分别为2.45，1.97，1.64，95%可信区间分别为（2.12，2.84），（1.70，2.27），（1.43，1.88），联合组与对照组相比均有统计学意义，拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎血清HBeAg转阴率的疗效有优于单用拉米夫定。仅有1项研究观察了拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎18个月对血清HBeAg复常率的影响［RR1.56，95％CI(0.89，2.73）］，可能是因为纳入研究数太少，样本量太少从而联合组与对照组相比无统计学意义。
       目前中医药处境尴尬，一是国外不认可，二是国内有人呼吁取消。其主要原因在于中医辨证论治过分强调治疗个体化，难以做到标准化，疗效缺乏重现性；中药制剂有效成分的基础研究不深入、不充分、不明确，不能提供诸如主要成分含量、理化特性、生物活性和作用靶点；中草药由于产地、气候、采收季节、保存等不同其质量有明显差异；中草药方所谓“辨证加减”过于随意而令人迷惑。
       
       本研究把“中药”界定为必须是国家正式批准生产的具有“国药准字”或省制剂批准文号的品种（排除中草药或所谓辨证加减的干预治疗）。共纳入中药品种11种7剂型14个规格。有国家级批准文号（包括原卫生部批文和国家药监局批文）6个（同一药品不同厂家不同规格有不同的批准文号，主要是苦参素），由省级制剂批文8个。这些药品和制剂从临床前组方、工艺、药理、毒理到临床药动学、药效学等都是在中医理论的指导下经过国家药监部门严格审批的，因此其疗效评价相对合理，处方工艺相对稳定，用法、用量相对规范明确。这类药物既能最大限度地消除中医辨证论治中过分强调治疗个体化，较好地做到了治疗标准化，又有效地避免由于中草药产地、品质不同而引起的偏倚。本系统评价共有11种中成药、11种联合治疗慢性乙型肝炎的方案纳入研究。其中拉米夫定联合苦参素研究比较充分。其他联合方案研究数不足，只进行了一般性描述（也用RR和95％CI描述）。
       
       Cochrane图书馆推荐采用倒漏斗图识别和控制发表偏倚，若被纳入研究无发表偏倚， 漏斗图上的点是围绕各独立研究效应点估计真实值对称地散开分布的， 即呈倒置对称的漏斗形; 若漏斗图不对称或不完整， 则可能存在发表偏倚。如当阴性结果的研究发表受到影响时， 漏斗图可能呈现偏峰分布。其不对称或不完整的程度， 可用来反映发表偏倚的大小。本研究6个月、12个月疗程的各倒漏斗图皆不对称，提示存在潜在的发表偏倚。最后应该指出的是，虽然本研究表明苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对血清HBeAg转阴率的疗效有优于单用拉米夫定，但由于纳入研究的方法学质量不高［64］，存在潜在的发表偏倚，其他联合治疗方案研究数量不多，样本量较小，因此本研究只能作为评价中成药联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效的线索和参考，确切的正性结论还有待于以后严格大规模随机对照实验去证实。
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