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       【关键词】  疏肝舒乳颗粒；,,慢性毒理实验；,,实验家兔；,,形态学
       摘要：目的观察中药疏肝舒乳颗粒(SGSR)在实验性家兔体内的慢性毒理作用极其器官组织的形态学变化。方法实验性雌性家兔12只随机分为4组，即正常对照及高、中、低剂量药物组，进行为期6个月的慢性毒理实验。其中3个给药组分别将12，6和3 ml药物（相当于生药240，120和60 g）同标准颗粒饲料分别混均后直接喂食高、中、低剂量组家兔，对照组每日给予等容量的生理盐水，观察各实验组及对照组各慢性毒理指标。结果SGSR对实验家兔的生长发育、体重增长、血液生化学以及各重要脏器的组织学结构均无不良影响。结论 SGSR 对实验家兔无明显慢性毒性反应，可在临床推广应用。
       关键词：疏肝舒乳颗粒；  慢性毒理实验；  实验家兔；  形态学
       The Chronic Toxicity Study of Shugan Shuru Granule on Experimental Rabbits
       WANG Chengxin， FENG Yan， CHEN Qiongxia
       （Department of Pathology & Pathophysiology, School of Medicine and Life Sciences, Jianghan University, Wuhan 430056, China ）
       Abstract：ObjectiveTo observe the chronic toxicity and the morphologic changes of organs of Shugan Shuru Granule （SGSR） on experimental rabbits in vivo．MethodsTwelve female rabbits were divided into experiment groups and control group. Experiment group was divided into high, middle and low drug groups which were fed with 240,120 and 60 g of SGSR mixed with standard granule feedstuff respectively for half a year, while the control group was fed with normal saline mixed with standard granule feedstuff．The indexes of toxicity were observed in four groups respectively．ResultsThe growth，weight，serum biochemical indexes and histological structures of main organs in all of the experimental rabbits were not affected by SGSR．ConclusionSGSR has no chronic toxicity on experimental rabbits and can be extended to application in clinic．
       Key words：Shugan Shuru Granule；  Chronic toxicity；  Experimenta1 rabbit；  Morphology
   
　　疏肝舒乳颗粒(SGSR)是我们在中国传统经典组方的基础上，根据乳腺增生的机理，结合现代中药研究成果及传统中医理论研制的治疗乳腺增生症（HDB）药物,方剂由柴胡、当归、丹参、黄芪、延胡索、川楝子、王不留行等多味中药组成，武汉市四医院药剂科制备成颗粒,经临床应用多年，有确切的治疗效果［1~3］。但方中部分药物或多或少均有一些毒性，如川楝子等。SGSR在家兔体内的急性毒性实验表明，其对家兔无明显的急性毒性。但SGSR是否具有慢性毒理作用尚未清楚，本文即对此进行初步观察研究，并着重观察药物对实验动物的各器官组织的病理形态学变化及肝、肾功能的影响，为该药在临床的广泛应用提供理论依据。
       　1  材料与方法
       1.1  材料
       1.1.1  动物健康成年日本大耳白兔12只，雌性,体重2~2.5 kg,购自华中科技大学同济医学院实验动物部，符合I级实验动物标准［4］。
       1.1.2  药品疏肝舒乳颗粒四医院药剂科制备，浓度为20 g/ml；甲醛溶液：湖北大学化工厂产品。
       1.2  方法
       1.2.1  方法［5,6］加以改进后进行本实验。家兔12只正常喂养1周后,随机分为4组，即正常对照及高、中、低剂量药物组,每组3只，标准饲料喂养,每天每只动物限食150 g。实验前和试验6个月时各称体重1次，同时行连续观察6个月家兔的活动、毛发、粪便、饮食、和死亡情况。动物肝、肾功能检查：用药前经兔耳中央动脉取血,1 ml/次,用药6个月后处死动物，取右心房血液。
       1.2.2  剂量设置及给药方法每天上午1次，自动口服给药,连续半月,将药物12，6 ml和3 ml（相当于生药240，120 g和60 g）同标准颗粒饲料分别混均后直接喂食高、中、低剂量组家兔，具体剂量及相当于人体剂量的倍数如表1所示。
       表1  疏肝舒乳颗粒家兔慢性毒性实验剂量（略）
       1.2.3  慢性毒性实验剂量说明成年女性平均体重以60 kg计算，家兔以2.25 kg计算,即人的体重是家兔体重的26.67倍。SGSR人用剂量平均每人次20 g，换算成每千克体重0.33 g/次；家兔每次每公斤体重的剂量在高、中、低组中分别是：106.67，53.33 g和26.67 g。以此推算出实验中家兔用药剂量相当于人体用剂量的倍数。从表中可看出高、中、低剂量分别相当于人体用药剂量的323.24，161.61和80.82倍。
       1.3  实验结束后，用空气栓塞法处死动物，组织标本经40 g/L甲醛固定、石蜡包埋切片、HE染色，光学显微镜检查。
       1.4  统计学处理计量资料用±s表示，组间比较采用t检验。
       　2  结果
       2.1  SGSR饲喂动物6个月，其间动物行为、活动、毛发、粪便、饮食和大小便等方面与对照组比较无异常表现。6个月后体重均明显增加由6个月前的2~2.5 kg增加到3~3.5 kg，无任何异常改变,无动物死亡发生。
       2.2  SGSR对家兔肝、肾功能的影响如表2~3所示,未出现明显异常改变，与对照组比较，无统计学意义的差异。
       表2  疏肝舒乳颗粒慢性毒理实验对家兔肝功能的影响（略）
       表3  疏肝舒乳颗粒慢性毒理实验对家兔肾功能的影响（略）
       2.3  病理检查及各脏器的病理切片检查，心、肝、脾、肺、肾、脑、子宫、卵巢、肾上腺及胃肠等脏器表面与切面，均未见异常。切片检查均未见明显病理性改变，3个给药组与对照组动物相比，无形态学上的异常改变。
       　3  讨论
       HDB是女性常见疾病,大约75%以上的育龄妇女不同程度地患有此病，病理学上越来越多的研究也证明其同乳腺癌的关系十分密切，特别是异型增生者更易癌变。Bodian等［7,8］通过对乳腺良性疾病的病理分类及临床相关因素研究后,肯定地认为HDB是乳腺癌的危险因素。因此积极治疗HDB是预防乳腺癌的重要方法。对于HDB的治疗，目前尚无特殊的方法，三苯氧胺对其有一定的疗效，但副作用较大，长期使用，甚至有引起子宫内膜癌的危险［9］。我们的研究发现,应用SGSR治疗HDB，临床效果良好,其不仅可以抑制乳腺导管上皮和小叶的增生，而且还能使之发生退行性的改变，使增生的腺上皮恢复正常或萎缩消失［1~3］，这种形态学改变在我们复制的经SGSR治疗的HDB动物模型中也得到了证实。但SGSR对人体是否具有慢性毒理作用尚不清楚。本研究在家兔为期6个月的长期毒理实验中，家兔每公斤体重的用药剂量在高、中、低组中分别是106.67，53.33 g和26.67g，相当于人体用药剂量的323.24，161.61和80.82倍。实验结果提示，SGSR对实验动物的生长活动、行为、体重、毛发、粪便、饮食及重要脏器均无明显影响；生化检查肝肾功能各项指标未出现明显异常改变，与对照组比较，无统计学意义的差异；主要器官肉眼和病理组织学检查，也未见明显病理性形态学改变。SGSR慢性毒性实验说明，该药无论是从形态学改变还是从血清学的肝.肾功能改变方面,均未出现任何毒性反应，提示其不良反应小，安全度较高，可在临床推广应用。
       　　参考文献：
       ［1］  朱文斌，严天蔚，王成鑫.疏肝舒乳颗粒治疗乳腺增生症的影像学研究［J］.中国现代医学杂志，2004，14（8）:137.
       ［2］  王成鑫，赵晓玲，刘丽江.应用疏肝舒乳颗粒治疗乳腺增生症间接组织病理学对照研究［J］.肿瘤防治研究，2003，30（5）415.
       ［3］  Wang CX, Huang X, Zhao XL et al: Comparative study of the effect of Shugan Shuru granule on pathology and p53 gene expression in patients with hyperplastic disease of breast［J］. CJIM, 2005, 11(2): 123.
       ［4］  魏  泓.医学实验动物学［M］.四川：四川科学技术出版社，1998：18，56.
       ［5］  方红城，苏又苏，苏先狮，等.心肌生长因子在实验犬的慢性毒理试验［J］.重庆医学，2004，33（8）：1190.
       ［6］  吴伟康，刘筱蔼，赵明奇，等.四逆汤缓释片毒理试验研究［J］.中国实验方剂学杂志，2004，10(3)：60.
       ［7］  Kumar V, Cotran RS, Robbings SL. Robbins Basic Pathology［M］. 7thed. Print in Beijing, Peking University Medical Press, 2003, 177，187.
       ［8］   Bodian CA，Perzin KH,Lattes R,et al. Reproducibility and validity of pathologic classifications of benign breast disease and implications for clinical applications［J］. Cancer 1993, 71(12): 3908.
       ［9］  Juan Rosai M.D. Ackerman"s Surgical Pathology［M］. Trans. Hui YZ. 8th ed ，Vol. two，Shenyang，Liaoning，Edu. Press. 1999：1581.
       基金项目：湖北省科学技术厅科技公关计划项目（No.2005AA301C62）
       (江汉大学医学与生命科学学院，湖北 武汉  430056)