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       【摘要】 
       目的探讨通心络(Tongxinluo,TXL)对自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)心肌纤维化的影响。方法将18 只SHR随机分为通心络治疗组(TXL) 和空白对照组(SHR),每组各9 只,另9 只Wistar-Kyoto大鼠作为正常对照组(WKY)。TXL组用通心络溶于蒸馏水中配成溶液后按1.5 g·kg-1·d -1 的剂量灌胃, SHR组、WKY组均给予等量蒸馏水灌胃。1次/d，连续8周后，用M超测量舒张末期左室内径(left ventricular end-diastolic dimension ,LVEDD) 、舒张末期左室后壁厚度(left ventricular posterior walldepth,LVPWD)、舒张末期室间隔厚度(interventricular septal depth,IVSD)；超声测量室间隔的平均声学强度(average image intensity , AII1)、峰- 峰强度(peak to peak intensity , PPI1)及其心包校正的声学强度( corrected acoustic intensity ,CAI1)；左室后壁的平均声学强度(average image intensity , AII2)、峰- 峰强度(peak to peak intensity , PPI2)及其心包校正的声学强度( corrected acoustic intensity ,CAI2)；测定左室质量指数( left ventricular mass index , LVMI)；用放射免疫法测定血清Ⅲ型前胶原氨基末端肽(procollagen type Ⅲamino-terminal propeptide, PⅢNP)。结果TXL组大鼠LVMI、LVPWD、IVSD、AII1、AII2、CAI1、CAI2、PⅢNP较SHR大鼠减小(P<0.05)；TXL组大鼠LVEDD、PPI1、PPI2 较SHR组增大(P< 0. 05)。结论通心络可抑制SHR心肌纤维化,改善心脏功能。
       【关键词】  通心络；纤维化；大鼠；高血压
       Effect of Tongxinluo on Myocardial Fibrosis of Rats with Spontaneous Hypertension 
       TAN Anxiong, LI Xiaoyun, WANG Yuyin, LI Tao, FENG Fen
       1.Shaoyang Medical College, Shaoyang, Hunan, 422000,China; 2.Shaoyang Integrated Traditional and Western  Medicine  Hospital, Shaoyang, Hunan, 422000, China; 3.Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha, Hunan 410011,China
       Abstract：ObjectiveTo explore the effect of  Tongxinluo on myocardialfibrosis of rats with spontaneous hypertension Methods18 rats with spontaneous hypertension (SHRs) were divided at random into two groups :Tongxinluo group (n=9) and SHR group (n=9).Another 9  Wistar-Kyoto rats served as control group .Rats in Tongxinluo group were fed with a mixture of Tongxinluo and distilled water with dosage of 1.5 g·kg-1·d -1 , while other two groups were fed with distilled water at equal volume,once a week.8 weeks later, left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD) , left ventricular posterior wall depth (LVPWD) and interventricular septal depth (IVSD) of late diastolic time were all determined by ultrasonic M .The average image intensity ( AII),the peak to peak intensity (PPI) and the corrected acoustic intensity (CAI) of the interventricular septum and left ventricular posterior wall were all determined by ultrasonic, left ventricular mass index ( LVMI) was determined ,and procollagen type Ⅲamino-terminal propeptide(PⅢNP) was determined by radioimmunoassay . ResultsLVMI,LVPWD,IVSD,AII of the interventricular septum ,AII of left ventricular posterior wall,CAI of the interventricular septum ,CAI of left ventricular posterior wall and PⅢNP in Tongxinluo group were lower than those in  SHR group(P < 0. 05),while LVEDD,PPI of the interventricular septum and PPI of left ventricular posterior  wall in the Tongxinluo group were higher than those in the SHR group (P < 0. 05). ConclusionTongxinluo capsule can reduce myocardial fibrosis and improve the left ventricular diastolic dysfunction induced by hypertension.　
       Key words：Tongxinluo; Fibrosis; Rats;   Hypertension
       
       通心络胶囊是根据中医理论研制而成的中药复方制剂,有研究发现［1～3］，通心络胶囊具有抗动脉粥样硬化、抗心肌梗塞后心室重构作用，能改善内皮功能, 对冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病具有很好的防治作用。本研究采用通心络对自发性高血压大鼠( spontaneously hypertensive rat, SHR)进行干预,探讨通心络对自发性高血压大鼠心肌纤维化的影响，为通心络防治高血压心肌纤维化提供实验依据。
       1  器材
       1.1 动物
       18 只雄性SHR大鼠购于北京维通利华动物中心;9 只雄性WKY(Wistar-Kyoto)大鼠由中南大学湘雅医学院动物学部提供。均为12周龄、清洁级。
       1.2 药物及器材 
       通心络胶囊由河北石家庄以岭药业有限公司生产，批号：200608121，0.26 g/粒；Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢNP)放免试剂盒购自北京北方生物技术研究所；RBP- Ⅰ型电脑大鼠血压心率测定仪购于北京中日友好医院临床研究所; PHLIPS7500 型超声显像仪。
       2方法
       2.1动物分组及给药　
       将18 只SHR大鼠随机分成通心络治疗组(TXL组）和空白对照组(SHR组)，9只WKY大鼠作为对照组(WKY组)。TXL组用通心络溶于蒸馏水中配成溶液后按1.5 g·kg-1·d -1 的剂量灌胃, SHR组、WKY组均给予等量蒸馏水灌胃。连续8周，1次/d。
       2.2 血压和体重的测量
       采用RBP-Ⅰ型电脑大鼠血压心率测定仪在大鼠清醒状态下无创性测定尾动脉收缩压(systolic blood pressure,SBP),每2 周测1 次,同时测体质重(body mass ,BM),每次测3次，取其平均值。
       2.3 心脏超声检查
       连续用药8周后，3组大鼠均用10%水合氯醛(400 mg·kg-1)腹腔注射,麻醉后行超声检查,取大鼠左室长轴切面二尖瓣水平,在二维超声影像指导下用M 超测量舒张末期左室内径(left ventricular end-diastolic dimension ,LVEDD) 、舒张末期左室后壁厚度(left ventricular posterior walldepth,LVPWD)、舒张末期室间隔厚度(interventricular septal depth,IVSD)。上述指标均连续测量3个心动周期,求其均值。
       2.4 背向散射积分(integral backscatter,IBS)测定
       取标准胸骨旁左室长轴观及心尖四腔观,进入AD-IBS状态,采集3 s的动态二维图像,记录于磁光盘供脱机分析。调整仪器设置进入AD-IBS状态,读取磁光盘信息。将取样框设置适宜的大小、形状及方向,分别置于胸骨旁左室长轴观的室间隔中部、左室后壁中部及同一声束线的心包,跟踪测量部位并注意避开心内膜、心外膜,计算3个心动周期的平均值,根据图像分析结果,计算出以下声学密度值: 峰- 峰强度(peak to peak intensity,PPI),即背向散射积分周期变化幅度;图像平均强度(averageimage intensity,AII),即背向散射积分。用心肌AII和心包AII比值作为校正的声学强度( corrected acoustic intensity,CAI)。室间隔及左室后壁测量指标分别用PPI1、AII1、CAI1 和PPI2、AII2、CAI2 表示。
       2.5 血浆PⅢNP测定 
       接上步，从颈动脉插管取血5 ml，放入含ED-TA和抑肽酶的试管中, 3 000 r·min-1 离心15 min， 吸取血浆，液氮冷冻， - 70 ℃保存待测。按试剂盒说明采用放射免疫法测定血浆PⅢNP。
       2.6 左室质量(LVW)和左室质量指数(LVMI)测定 
       取血后以断头法处死动物，即刻取心脏，剪去周围大血管，滤纸吸干心脏血液，称全心湿重；沿房室环剪去心房及右室游离壁，称余下的室间隔、左室游离壁作为左室质量。左室质量指数=左室质量(mg)/体质量(g)。
       2.7 统计学处理
       所有计量资料以±s表示,多组间均数的比较采用单因素方差分析,两组比较用SNK-q检验。检验水准α=0.05，P <0.05为差异有统计学意义。
       3 结果
       3.1 通心络治疗对大鼠尾动脉血压的影响
       TXL组和SHR组大鼠尾动脉血压高于WKY组(P < 0. 05)，TXL组大鼠的血压显著低于SHR组(P< 0. 05) ,说明TXL对SHR有一定程度降低血压作用。结果见图1。
       3.2 通心络对SHR左室结构的影响
       TXL组、SHR组大鼠的LVMI大于WKY组LVMI(P< 0. 05)。TXL组大鼠的LVMI比SHR组大鼠的LVMI减小，差异有统计学意义(P<0.05),但未达到WKY组水平,说明通心络能在一定程度上抑制SHR左室肥厚。SHR组、TXL组的LVEDD较WKY组的减小(P<0.05) ,SHR组较TXL组大鼠LVEDD减小(P<0.05)；SHR组、TXL组大鼠较WKY组大鼠的LVPWD、IVSD 增加(P < 0. 05) ,SHR组较TXL组大鼠LVPWD、IVSD增加(P <0.05)。结果见表1及图2。表1  通心络对SHR 左室结构的影响（略）
       3.3 各组大鼠IBS参数SHR组较WKY组的AII、CAI显著升高
       ( P< 0. 01),PPI显著降低( P<0. 01)；TXL组与SHR组比较，AII、CAI显著降低(P< 0. 05)，PPI显著升高(P<0. 05)。结果见表2。
       3.4 通心络对大鼠血浆PⅢNP的影响
       TXL组与SHR组比较大鼠血浆PⅢNP减少(P<0.05)，但未达到WKY组水平(P <0.05)；SHR组大鼠血浆PⅢNP比WKY组大鼠明显增高(P<0.05)。结果见图3。表2  各组大鼠IBS参数比较（略）
       4 讨论
        高血压心肌纤维化,即心肌间质成纤维细胞的肥大增生及合成的胶原增多。高血压心肌纤维化是通过一系列复杂的分子和细胞间相互作用而导致心脏结构和功能变化的结果,其发病机制与血流动力学负荷过重及神经内分泌等因素密切相关［4，5］。
       
       心肌纤维化时心壁有大量胶原沉积，引起心室重构室壁增厚，增加了心室壁的僵硬度，降低了心室顺应性、影响心脏舒张功能，使心脏的LVMI，IVSD ，LVPWD增大，LVEDD减小。声学密度定量分析技术是一种新型的无创性超声诊断技术,用心肌声学密度中各定量参数反映心肌胶原含量。通过对心肌背向散射积分的定量分析,反映被测心肌组织在声学特征上的变化,心肌背向散射积分值与间质纤维化相关［6］ 。许多研究显示［7，8］IBS与胶原沉积间存在线性关系，即心壁胶原沉积与AII及CAI成正向线性关系，与PPI成负向线性关系,心肌纤维化时,IBS值明显异常。Lucarini等［9］发现标化的背向散射积分与LVMI相关,高血压病患者LVMI越高,标化的背向散射积分越高。Ⅲ型胶原是胶原沉积中的主要成分，血清PⅢNP是Ⅲ型前胶原转变为Ⅲ型胶原时被切掉并溶解在血浆中的扩展肽,血清PⅢNP增加反映Ⅲ型胶原沉积增加,能反映纤维化程度,可作为Ⅲ型胶原组织合成的标志［10，11］。应用声学密度定量分析技术结合血清PⅢNP定量分析，在临床与实验研究中已被证实是判断心肌纤维化和评价心脏功能可靠的方法［12，13］。
        本研究结果显示，TXL组大鼠LVMI，LVPWD，IVSD，AII，CAI和血清PⅢNP均明显低于SHR组 ,而LVEDD，PPI显著高于SHR组,说明通心络可以抑制高血压所致的心肌纤维化，但其作用机制有待进一步研究。
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