文章标题 全文   多个检索词，请用空格间隔。

       【摘要】 
       目的观察复方痛风胶囊对临床痛风患者的治疗作用，以及其对高尿酸血症小鼠血尿酸的影响和镇痛作用。方法选取痛风急性期病人，分别给予秋水仙碱加别嘌呤醇治疗，以及复方痛风胶囊治疗7d。观察临床积分、血尿酸、红细胞沉降率和C反应蛋白。小鼠用复方痛风胶囊灌胃7d后，以次黄嘌呤600mg/kg腹腔注射和烟碱100mg/kg灌胃诱导高尿酸血症模型，30 min后取血，观察药物对血尿酸的影响。以热板法观察复方痛风胶囊的镇痛作用。结果复方痛风胶囊改善痛风患者关节的疼痛和肿胀情况，降低血尿酸、血红细胞沉降率和C反应蛋白水平；复方痛风胶囊能显著降低高尿酸血症小鼠模型的血尿酸量，对热板致痛具有明显镇痛作用。结论复方痛风胶囊能降低血尿酸、抗炎镇痛从而产生对痛风的治疗作用。
       【关键词】  中草药 痛风 尿酸 镇痛 小鼠
       Clinical and Experimental Study on the Effect of Complex Gout Capsule on Gout
       LI Cong-rong, LI Dong-ling*, ZHOU Ji-gang, SHEN Jing, YU Jun 
       （Department of Gout, Yichang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Yichang 443003, China）
       Abstract：ObjectiveTo observe the effect of Complex Gout Capsule on gout patient, serum uric acid level and its analgesic effect in mice.MethodsAcute gout patients were administered colchicina and allopurinaol, or Complex Gout Capsule, for 7 days, respectively. The clinical integral scores, serum urine acid, ESR and C-reactive protein were detected. 　After administration of Complex Gout Capsule for 7 days，the mice were injected with hypoxanthine (600mg/kg) and niacin (100 mg/kg) to establish hyperuricemia model . And then their blood was taken after 30 min to determine uric acid in serum．In addition，the analgesic effect of Complex Gout Capsule was observed with hot plate method. ResultsAdministration of Complex Gout Capsule ameliorated pain and joint swelling scores, decreased serum urine acid, ESR and C-reactive protein in acute gout patients. Complex Gout Capsule treatment significantly reduced serum uric acid level hyperuricemia model mice, and showed analgesic effect in hot plate method. ConclusionComplex Gout Capsule can reduce serum uric acid, and possesses anti-inflammatory and analgesic effects, which suggest Complex Gout Capsule is an effective anti-gout drug.
       Key words： Chinese herbal; Gout; Serum uric acid; Analgesic effects; Mouse
        痛风是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病。其临床特点是高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。病人大多为40岁以上的男性，女性多见于更年期后发病。随着人民生活水平的提高，高尿酸血症所致痛风的发生率日益增加。目前全球痛风病患者高达1.2亿，我国痛风病患者超过4000万人，且发病率高于世界平均水平。痛风及其并发症能降低人们的生活质量，严重危害人们健康，但是迄今没有理想的治疗痛风的药物。秋水仙碱是目前临床上常用的治疗痛风的药物，但其严重的副作用，如恶心、呕吐、水样腹泻、肝细胞损伤、骨髓抑制、脱发和肾衰竭等，使临床应用受到一定限制［1］。
        中药复方制剂以其独特的疗效、绿色安全，越来越受到广泛的关注。我院专家通过对痛风患者的发病机理进行深入分析，并结合临床使用效果，经过多年的不懈努力，成功研制出中药复方痛风胶囊。该胶囊主要含有苍术、黄柏、当归、川牛膝、生苡仁、土茯苓、鸡血藤、赤芍、萆薢、蚕砂、水蛭、地龙等，无任何西药成分。在我院长期临床使用中发现，此胶囊具有迅速缓解关节疼痛、复发率低，未发现任何毒副作用的特点，备受广大痛风病人的青睐，具有很大的临床推广和新药研发的价值。因此，目前十分有必要尽快完成复方痛风胶囊的随机平行对照临床试验和相应的动物实验研究。
       1  资料与材料
       1.1  临床实验对象
       1.1.1  纳入标准试验对象来自2007-12～2009-07来我院门诊就诊患者，符合美国风湿学原发性急性痛风性关节炎诊断标准［2］。中医风湿热痹证候标准：关节红肿热痛，病势较急，伴发热、口渴、烦闷不安、溲赤、汗出不解，舌质红、苔黄、脉滑数。发作病程在48h以内，并自愿签署临床试验知情同意书。
       1.1.2  排除标准①继发性痛风，如类风湿性关节炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎等；②痛风发作间歇期和慢性期；③服用以下药物者：利尿剂、吡嗪酰胺、阿司匹林等；④妊娠期、哺乳期妇女；⑤急性心、脑血管病病人，有严重外伤或者接受手术者，严重感染者；⑥有明显肝胆疾病症状和体征，丙氨酸转氨酶或者天冬氨酸转氨酶高于正常上限的2倍者；⑦血清肌酐大于正常上限者；⑧重慢性胃肠道疾病病人；⑨有明显血液系统疾病者；⑩有内分泌系统疾病，如甲状腺功能亢进、皮质醇增多症等；有精神疾病，药物或其他物品滥用者；正在接受恶性肿瘤治疗者；接受类固醇激素治疗者；已知对本胶囊组成成分过敏者。
       1.1.3  分组按1:1随机平行对照原则，根据随机数字表产生的随机数字，按照就诊先后顺序，将病人随机分为对照组和治疗组，每组30例。根据疼痛和肿胀分为轻度、中度和重度3级。两组病人年龄、病程、病情程度均无显著性差异(P>0.05) 。
       1.2  动物实验材料次黄嘌呤、烟碱和阿司匹林购自Sigma公司，别嘌呤醇由广东彼迪药业有限公司提供。血清尿酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
       2  方法
       2.1  临床实验
       2.1.1  一般治疗①卧床休息，抬高患肢，避免受累关节负重；②控制总热量摄入，低嘌呤饮食（禁食动物内脏、海鲜、肉类、豆制品、酵母），禁止饮酒（包括含有大量嘌呤的啤酒）；③多饮水，每天约3 000 ml，保持尿量在2 000 ml以上。
       2.1.2  药物治疗对照组给予秋水仙碱（每片0.5 mg，西双版纳药业有限公司，国药准字H53021369），首次口服1片，隔1h服1片，腹泻即停服；1～2 d症状缓解后口服别嘌呤醇（广东彼迪药业有限公司，国药准字H44021368）100 mg/次，3次/d，疗程7d。复方痛风胶囊组给予复方痛风胶囊 (根据患者签署的委托加工协议由我院药剂科提供)，每次5粒（300 mg/粒），3次/d，疗程7d。
       2.1.3  观察指标关节疼痛评分：无压痛0分；轻度压痛3分；中度压痛，尚能忍受6分；重度压痛，痛不可触9分。关节肿胀积分：皮肤纹理、骨突无改变，关节无积液0分；皮肤纹理变浅、附近骨突清晰可见，关节积液少量1 分；皮肤纹理基本消失、肿胀与骨突相平，骨突标志不明显，关节积液中等2分；皮肤纹理完全消失、肿胀高出骨突，骨突标志消失，关节积液多，影响功能活动3分。实验室检查：晨空腹检查血尿酸、红细胞沉降率、C反应蛋白、肝肾功能、血尿常规。
       2.2  动物实验
       2.2.1  高尿酸血症动物分组及处理取雄性昆明种小鼠60只，体重（20±2）g。随机分为6组，即正常对照组，高尿酸血症模型组，复方痛风胶囊低、中、高剂量组(25，50，100 mg/kg)和别嘌呤醇组(20 mg/kg)，每组10只。按以上药物剂量每日灌胃(10 ml/kg)复方痛风胶囊或别嘌呤醇，对照组和高尿酸血症模型组灌等体积生理盐水，连续给药7d。第8天灌胃后30 min，每只小鼠按600 mg/kg腹腔注射次黄嘌呤，并灌胃给予抑制尿酸排泄的药物烟酸(100 mg/kg)［3］；正常对照组腹腔注射和灌胃给予等体积生理盐水。30 min后从眼眶取血，分离血清。采用磷钨酸法，用南京建成生物工程研究所提供的试剂盒测定血清尿酸水平。
       2.2.2  热板法痛阈值测定将CS50l型超级恒温器的水温调为55.0℃ 。将雌性昆明种小鼠放入恒温器的铁筒浴槽中，记录从放入铁筒至小鼠舔后足的时间(s)，以此作为痛阈值。先筛选出50只痛阈值为10～30s的小鼠，随机分正常对照组、阿司匹林300mg/kg 组、复方痛风胶囊25，50 mg/kg和100 mg/kg组，记录其正常痛阈值。分别以生理盐水，0.25% ，0.5%，1%的复方痛风胶囊和3%阿司匹林溶液，均按10ml/kg灌胃，连续给药7d后，再分别测各组痛阈值。
       2.3  统计分析数据用 ±s表示，用student"t检验比较两组之间的差异，以双侧P<0.05认为有显著性差异。
       3  结果
       3.1  临床试验结果对照组和复方痛风胶囊组患者治疗前疼痛和肿胀评分，以及血尿酸、血红细胞沉降率和C反应蛋白水平没有明显差异(P>0.05)。经过1周的治疗，关节的疼痛和肿胀情况较治疗前明显改善，同时血尿酸、血红细胞沉降率和C反应蛋白水平明显降低(P<0.01)。治疗1周后的结果与对照组相比，复方痛风胶囊组疼痛评分有降低的趋势，但没有统计学差异见表1。表1  两组治疗前后各指标的变化(略)与治疗前比较，**P < 0.01
        对照组治疗过程中有患者出现腹泻的症状，复方痛风胶囊组没有观察到明显的副作用。两组患者治疗前后，血尿常规和肝肾功能没有明显变化（数据没有显示）。
       3.2  动物实验结果小鼠腹腔注射大剂量次黄嘌呤（600 mg/kg），并灌胃给予抑制尿酸排泄的药物烟酸(100 mg/kg)能显著提高小鼠血清尿酸水平，成功诱导小鼠高尿酸血症模型。与高尿酸血症模型组相比，复方痛风胶囊能够浓度依赖性地降低小鼠血清尿酸水平。与别嘌呤醇组比较，高剂量复方痛风胶囊显著降低小鼠血清尿酸水平，这与临床试验的结果相似见表2。表2  复方痛风胶囊对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响(略)与高尿酸血症模型组比较，**P < 0.01；与别嘌呤醇组比较，##P < 0.01
        对照组痛阈值时间没有明显变化，复方通风胶囊能够浓度依赖性地延长小鼠的痛阈值时间。其中复方通风胶囊高剂量组的效果与解热镇痛抗炎药阿司匹林接近见表3。表3  复方痛风胶囊对小鼠热板致痛的影响(略)
       4  讨论
        近年来，发达国家高尿酸血症包括原发性痛风的患病率逐年升高。随着发展中国家国民物质生活水平的提高，高尿酸血症的患病率也在上升，高尿酸血症是动脉粥样硬化的危险因素，心脑血管病伴发高尿酸血症患者的病死率明显增高。高尿酸血症与糖尿病、高血压病、冠心病、高脂血症等疾病密切相关。目前对痛风的治疗，临床上常用秋水仙碱、非甾体抗炎药、肾上腺糖皮质激素及别嘌呤醇等，虽也能缓解急性关节炎及产生一定的降低血尿酸作用，但毒副反应较为明显，如可引起发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚而肝肾功能损害等［1］。因此，在中医中药中寻找安全有效的药物是必然的趋势，也符合临床的需要。中医对痛风的治疗也有一些报道，但临床疗效尚不够理想，且多为汤剂、散剂，应用很不方便，故研究方便服用的丸、胶囊、冲剂等是中药的发展趋势。
       
        现代对痛风病机的观点，朱良春提出"似风非风"的观点。认为痛风浊毒滞留血中，不得泄利，初始未甚可不发痛，然积渐日久，愈滞愈甚，或逢外邪相合，终必淤结为害，或闭阻经络而发骨节剧痛，或兼夹凝痰变生痛风结节，久之，痰浊淤腐则见溃流脂浊，痰淤胶固，以致僵肿畸形［4］。我们在多年临床实践基础上,从肝、脾、肾论治出发，以祛风利湿、清化淤毒、益气活血、消炎止痛、舒筋活脉、益肾健脾方法，摸索出治疗痛风的复方痛风胶囊。临床应用和动物实验均证实该胶囊具有抗炎、镇痛、活血、消肿和降低血尿酸的作用。
        痛风是尿酸盐结晶沉积于关节组织引起的非特异性炎症。尿酸盐不仅是炎性递质，而且损害血管内皮细胞［5］。控制炎症，降低毛细血管通透性，降低血尿酸是治疗痛风的重要手段。因此，从祛风利湿、清化淤毒、益气活血和避免中药不良反应的角度出发，选择合理的中药复方应是治疗痛风的关键。方中川牛膝既可补益肝肾，固其本，又可活血利湿，引药下行治其标。文献报道，牛膝具有抗炎、抗菌和镇痛作用，激活巨噬细胞系统对细胞的吞噬作用，以及扩张血管、改善循环，促进炎性病变吸收等作用［6］。土茯苓泄浊解毒、健胃利湿、通利关节。生苡仁泄浊利尿具有排泄尿酸作用。同时配伍其它各药，诸药合用，标本兼顾，因全方紧切病机，治疗痛风和高尿酸血症屡屡获效。
        总之，复方痛风胶囊能降低血尿酸、抗炎镇痛从而产生对痛风的治疗作用。我们将进一步深入研究复方痛风胶囊治疗痛风的机理。
       【参考文献】
         　　［1］陈灏珠.实用内科学第11版，［M］.北京：人民卫生出版社，2001: 2364.
       
       ［2］王吉耀.内科学(七年制)［M］.北京：人民卫生出版社，2002: 1018.
       
       ［3］Ji W, Zhu XX, Tan WF, et al. Effects of Rebixiao granules on blood uric acid in patients with repeatedly attacking acute gouty arthritis ［J］. Chin J Integr Med, 2005, 11(1):15.
       
       ［4］田国庆.中医辨证及治疗痛风研究近况［J］.医学研究通讯,1995, 24(4):18.
       
       ［5］Carnethon MR, Fortmann SP, Palaniappan L, et al. Risk factors for progression to incident hyperinsulinemia: the Atherosclerosis Risk in Communities Study, 1987-1998 ［J］. Am J Epidemiol, 2003, 158(11): 1058.
       
       ［6］孟大利，李 铣.中药牛膝化学成分和药理活性的研究进展［J］.中国药物化学杂志，2001, 11(2): 120.