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       【摘要】 
       目的观察中药抗炎合剂对全身炎症反应综合征(SIRS)患者的疗效。方法63例确诊为SIRS的患者随机分为治疗组和对照组，除应用各自常规治疗外，治疗组30例采用抗炎合剂治疗，与对照组33例进行比较，观察不同时段临床疗效，并比较治疗前后不同时段TNF-α、IL-1、PLT及D-二聚体的变化。结果治疗组采用中药的临床疗效优于对照组(P<0.05),两组治疗3 d后PLT均有下降，对照组下降明显(P<0.05);D-二聚体均有上升，但无差异;TNF-α对照组上升，治疗组变化不明显，无统计学差异。IL-1均有上升。治疗7 d后，对照组PLT下降持续，治疗组有一定程度恢复(P<0.01)，D-二聚体均有上升，对照组更为显著(P<0.05)。TNF-α对照组上升，治疗组下降(P<0.05)，IL-1对照组变化不明显，治疗组明显下降(P<0.05)。结论抗炎合剂治疗SIRS患者有效。
       【关键词】  全身炎症反应综合征; 炎症反应; 凝血功能; 抗炎合剂
       全身炎症反应综合征(SIRS)是继发于严重创伤、感染、组织坏死和组织缺血-再灌注损伤等之后出现的过度炎症反应[1]，是导致多器官功能障碍综合征(MODS)的主要发病基础，而患者凝血功能障碍对病情发展起加速作用。如能尽早采取有效措施，阻断炎性反应及保护好凝血功能，就有可能逆转疾病的发展。近年我科在常规治疗基础上，配合口服或鼻饲自制中药抗炎合剂阻断SIRS向MODS发展取得一定疗效。现总结如下。
       1临床资料与方法
       1.1一般资料与方法本组63例均为我院2006-08～2008-08的急诊病区及重症监护病区(ICU)患者，男34例，女29例，年龄41～79岁，平均年龄(65.8±8.7)岁;病例包括重症感染42例，休克8例，心肺复苏术后4例，中毒3例，创伤3例，肿瘤3例。所有患者既往均无凝血功能障碍病史，慢性免疫系统疾病，且排除近二月内应用抗凝、抗血小板聚集药物、出血和手术史。排除DIC患者。
       1.2诊断标准
       1.2.1西医诊断标准在原发病基础上，符合1991年美国胸科医师协会和危重病医学会制定SIRS诊断标准[1]。其中符合两项病例31例， 符合三项病例18例，符合四项病例14例。
       1.2.2中医症候入选标准参照《中医临床诊疗术语证候部分》及《上海市中医病证诊疗常规》(第2版)拟定热毒互结证：发热或汗出不解，气促，口渴不欲饮，脘腹痞满，舌红苔黄腻，脉滑数。入选患者中医证候必须满足上述6项中医主要证候;同时可以兼有便溏薄或干结，胸腹出现红疹，皮肤、巩膜发黄等次要证候。经两名高年资主治及以上中医师同时判定满足中医主要证候者入选。
       1.3分组随机分为治疗和对照两组，治疗组30例，对照组33例，分组前均进行APACHEⅡ评分，两组间无显著差异。
       1.4治疗方法两组均进行各自常规治疗，治疗组在原有治疗基础上加用抗炎合剂(由上海市中医医院制剂室提供)，组方含生大黄、黄芩、厚朴、败酱草，上方浓煎50 ml，日分两次，口服或鼻饲，应用7 d。
       1.5观察指标全部患者均于入院当天、治疗后3 d、治疗后7 d分别测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-1(IL-1)，血小板，D-二聚体。
       1.6中医证候评分方法及疗效判定入院后当天及治疗后7 d，进行中医证候疗效比照。对中医主症证候，根据消失、轻、中、重度分别计分0，2，4，6分，中医次症证候，根据消失、轻、中、重度，分别计分0，1，2，3分。证候疗效率= (治疗前的证候总积分-治疗后的证候总积分)/治疗前的证候总积分×100%。疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》：临床控制：治疗后证候疗效率≥95%。显效：治疗后证候疗效率为70%～94%。有效：治疗后证候疗效率为30%～69%。无效：治疗后证候疗效率<30%。临床控制、显效和有效统称为总有效率。
       1.7统计学处理结果中数据以±s表示，采用SPSS 10.0版统计软件包进行统计学分析，采用t检验，以P<0.05为差异显著，P<0.01为差异极显著。
       2治疗结果
       2.1临床疗效治疗前两组临床情况相似，治疗后治疗组有效率显著高于对照组(P<0.05)。表1两组治疗前后中医证候总有效率比较
       2.2炎症因子检查
       2.2.1TNF-α随着病情的进展，对照组TNF-α血浆水平逐步上升，但组内比较无差异。治疗组TNF-α血浆水平治疗后3 d有初步下降，但无统计学差异，治疗7 d后较前有明显差异(P<0.05)，同时与对照组相比差异亦明显(P<0.05)。
       2.2.2IL-1对照组IL-1血浆水平第3天有显著上升，至第7天有轻度回落，较前有差异(P<0.05)。治疗组IL-1血浆水平第3天有显著上升，随着治疗干预，其血浆水平至第7天回落至初始水平，但可能由于病例数尚不够，其组内统计学比较无差异。　治疗组在治疗3d后IL-1血浆水平较对照组无差异，治疗7d后差异明显(P<0.05)。
       2.3凝血功能检查
       2.3.1血小板在治疗3 d后均有下降，但对照组下降更明显(P<0.05);对照组在治疗7 d血小板呈进行下降，而治疗组血小板水平未见下降，且有一定程度恢复，对照组与治疗组间差异显著(P<0.01)。
       2.3.2D-二聚体在治疗3 d后两组均有上升，组间比较无差异;治疗7 d后治疗组D-二聚体水平未再上升，对照组持续上升，差异显著(P<0.01)。表2治疗前后TNF-α、IL-1变表3治疗前后血小板、D-二聚体变化
       2.4不良反应临床观察未见明显增加出血等不良反应。
       3讨论
       全身炎症反应综合征(SIRS)是各类危重疾病发展过程中的一个动态过程，如该过程不能被控制，其最终会导致多脏器功能衰竭。SIRS显著特点是炎症介质、细胞因子的失控性瀑布样释放，这些炎症介质、细胞因子同时可以直接或间接激活凝血及纤溶系统，干扰机体的抗凝造成微血管内微血栓形成，而受到激活的凝血酶及各种凝血因子又可以反过来加强对炎症介质的介导，最终会导致弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)、MODS及多系统器官衰竭(multiple system organ failure, MSOF)[2]。因此SIRS是失控的炎症和紊乱的凝血-纤溶功能同时发生的病理过程。
       TNF-α是一个多效的炎症因子，在多重致病因素的影响下，由激活的巨噬细胞或单核细胞产生，它是炎症细胞级联反应中最早出现的炎症介质[3]，还是激发炎性介质的趋化因子，会诱导机体产生IL-1、IL-6、IL-8等其他细胞因子，可以在细胞和亚细胞水平上激发TNF-α→IL-1→IL-6细胞因子级联反应的发生，从而产生“瀑布效应”，引起机体器官更广泛的损伤，它是细胞因子级联反应的始动因子和关键性引发物[4]。TNF-α还能刺激急性期的蛋白分泌、介导中性粒细胞粘附和T、B淋巴细胞的活化，其大量分泌作用于广泛的微血管系统，诱发血管内皮细胞的表型转变为炎症型，增加毛细血管内皮细胞通透性并导致局部缺血和血栓形成。TNF-α血中水平与SIRS的发生及严重程度有着重要的相关性[5]。IL-1主要来源于单核细胞和组织的巨噬细胞，可由致病因素刺激或继发TNF-α作用产生。IL-1是粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的强诱导剂，能促进肝脏急性期反应蛋白的合成，促进活化中性粒细胞的趋化、聚集，促进其他细胞因子的合成、释放，还可引起T细胞增殖，IL-1释放大多在SIRS早期达到高峰。TNF-α和IL-1可作用于多核白细胞(PMN)，使之脱颗粒，产生氧自由基及蛋白水解酶等炎症介质。我们本次临床观察发现，在SIRS治疗中，常规治疗可以有适度抗炎作用，但影响不大。而加用中药抗炎合剂后，可以有效下调过度的炎症反应，并推测该方可能会初步重新建立促炎与抗炎介质平衡，从而发挥临床疗效。
       全身炎症反应时，凝血与炎症之间存在网络关系，组织细胞供氧不足(缺血)、缺血-再灌注损伤生成有毒害作用的氧自由基、激活中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附分子反应，这些介质直接或间接发挥局部及全身效应，可以激活凝血、纤溶、补体系统，而受到激活的凝血系统，如凝血酶刺激内皮细胞使其对血浆蛋白的通透性增加等，可以引起更强烈的炎症反应。炎症介质作用于血管内皮细胞(VEC)，使其受到明显损伤，促进血液高凝状态的形成，随后可引起继发性纤溶亢进。D-二聚体是纤溶酶水解交联纤维蛋白后形成的片段，直接反映体内凝血酶和纤溶酶的生成。在本次研究中，SIRS进展患者D-二聚体含量明显递增，提示继发性纤溶系统活化在SIRS的病理生理中起着重要的作用，且随着病情加重，凝血/纤溶紊乱的程度变更严重。我们发现随着SIRS病情进展，患者D-二聚体水平明显增高，与以往的报道一致[6]。因此，SIRS患者如能早期检测D-二聚体水平可对MODS的早期诊断提供线索，并可积极预防DIC的发生并尽早纠正，提高患者的治愈率。血小板在SIRS监测中具有重要价值，可以为 SIRS提供敏感而简易的临床监测指标[7],血小板进行性下降较能正确、敏感地反映SIRS的强弱，血小板减少的程度与SIRS反应程度呈正相关。血小板减少的原因可能包括以下两方面：①SIRS患者全身缺血、缺氧严重，使粒细胞、单核细胞激活释放出其溶酶体内的凝血活酶物质;激活巨噬细胞，释放大量的炎症细胞因子;中性粒细胞、单核细胞释放组织因子(TF) 增加。各种炎性介质、炎性因子可以促进血小板活化，同时损伤了血管内皮细胞，合成释放血管性假血友病因子(vWF)、血栓素 A2 (TXA2)，进一步促进血小板活化[8]。血小板大量活化时，启动血小板与白细胞的黏附，并增强白细胞与损伤的血管内皮细胞的黏附作用，使白细胞容易穿过血管内皮而聚集到炎症部位，引起炎症反应。同时，血小板活化可释放多种炎性介质，并激活白细胞，增加白细胞内容物的释放，促进花生四烯酸的代谢和氧自由基的产生，进一步加重炎症反应。血小板过度活化后其功能变化，寿命缩短，导致血小板计数下降[9]。②SIRS患者，各种毒素和炎症因子作用于全身各个组织器官，其中骨髓是最易受累的器官之一，骨髓抑制致血小板生成减少。
       SIRS在祖国医学中并无相应的病名，但与温病有相似之处，中医认为感染所致MODS属热毒内陷，损伤营阴所致的“热厥”“脱证”范畴。其病理过程，初期多为热毒内盛，瘀毒内阻;通腑泄热、清热解毒是温病中常用的治则。依据该原则，我科自制抗炎合剂中应用生大黄、黄芩、厚朴、败酱草组方，经过数年的临床验证有效。大黄主要成分为大黄素、大黄酸、芦荟和鞣质等。研究证明大黄能显著降低 SIRS和 MODS患者血清TNF-α、IL-l和IL-6水平，能有效阻止炎性介质的扩增及其生物学作用的发挥，其中可能的机理之一是抑制炎症细胞内的钙超载。大黄同时对血管内皮细胞、血小板及凝血因子具有保护作用，并通过对血管内皮细胞的保护作用减少血浆 vWF的分泌增加[10]。黄芩有效成分主要为黄酮类，其中含量较高的是黄芩苷及其苷元黄芩素等。药理研究已证明，黄芩苷有抑菌、抗炎等活性[11]。进一步研究表明，黄芩苷可在多个环节影响白细胞的功能，这可能与其抗炎作用机理密切相关[12]。厚朴酚是厚朴中主要的活性成分。实验表明，厚朴酚具有抗菌、镇痛抗炎作用。中性粒细胞脱颗粒，是SIRS过程的一种反应，可以造成自身组织
       的损伤，是加剧炎症的次级原因，厚朴酚则有相应的抑制作用[13]。败酱草所具备清热解毒的功效在SIRS中抑制炎症细胞反应也起了很大作用。
       本次临床观察，初步证实了抗炎合剂对SIRS中最主要的两个病理环节(失控的炎症和紊乱的凝血-纤溶功能)均有一定的疗效，其内在机理及进一步疗效尚有待进一步研究。
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