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       【关键词】  结核；,,肺；,,护肝片；,,药物毒性
       摘要：目的观察护肝片对抗结核药物所致肝损害的防治效果。方法初治肺结核168例，应用“2HRZE（S）/4HR”方案抗结核治疗，治疗组88例，全程加服护肝片；对照组80例，全程加服葡醛内脂片。结果治疗组出现肝损害6例（6.82%），其中 HBsAg阳性患者出现5例（5.68%）；对照组出现肝损害26例（32.50%），其中 HBsAg阳性患者出现20例（25.00%）。两组比较有显著性差异（P＜0.01）。HBsAg阳性患者在抗结核治疗中肝功能更容易受损害。结论护肝片在防治抗结核药物所致肝损害的发生是有效的，特别是对 HBsAg阳性的结核病患者。
       关键词：结核；  肺；  护肝片；  药物毒性
       The Clinical Observation on the Preventive Effects of HuGan Tablets on Liver Damage Caused by Antituberculosis Drugs
       DING Weimin,ZHANG Lijuan,YANG Xiuyun
       (The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College,Weihui 453100,China)
       Abstract:ObjectiveTo determine the preventive effect of HuGan Tablets on  liver damage caused by anti-tuberculosis drugs.Methods168 initially-treated pulmonary tuberculoses patients who received the regimen of 2HRZE (S) /4HR were randomly separated into 2 groups:study group ,88 cases ,supplemented with Hu-Gan Tablets for 6 months and control group,80 cases,received glucurolactone.ResultsThere were 6 cases who had liver damage in observe group(6.82%) ,5 cases with HBsAg positive (5.68%) . There were 26 cases who had liver damage in control guoup (32.50%) ,20 cases with HBsAg positive (25.00%) .There were significant difference between the 2 groups (P＜0.01) .HBsAg positive patients were more likely to have liver damage in antituberculosis treatment.ConclusionHuGan Tablets is effective in preventing and treating liver damage caused by anti-tuberculosis drugs,HBsAg positive patients"  liver function should be monitored in the early period of anti-tuberculosis treatment.
       Key words:Tuberculosis;  Pulmonary;  Hu-Gan Tablets;  Drug adverse effect
   
　　初治肺结核的短程化疗，我国标准化疗方案为“2HRZE（S）/4HR”，其中，H（异烟肼）、R（利福平）、Z（吡嗪酰胺）、E（乙胺丁醇）四种主要抗结核药物对肝功能均有不同程度的影响，严重的肝损害还会导致患者被迫停止治疗，影响结核的疗效，甚至引起肝坏死、肝功能衰竭，危及患者的生命。为了减少、防止这种情况的发生，笔者在2001~2004年间应用护肝片防治抗结核药物所致肝功能损害，临床观察效果良好，现报告如下。
       　　1  材料与方法
       1.1  病例选择3年内共入选观察168例，其中，男性96例，女性72例，年龄18~56岁，平均32岁。均为根据肺结核诊治断标准［1］确诊、临床资料详尽的初治肺结核病例，无高血压、心脏病、糖尿病等史，无药物过敏史，抗结核治疗前常规检查血常规、尿常规、肝、肾功能、心电图均正常，乙肝五项部分异常。按登记序号随机分为治疗组88例，对照组80例。两组病例在性别、年龄、肺结核分型（新分类法）［2］、HBsAg阳性比例等方面相近，具有可比性。
       1.2  治疗方法两组病例均采用“2HRZE（S）/4HR”方案抗结核治疗，疗程6个月，常规剂量，全程督导。治疗组全部加服黑龙江葵花药业有限公司生产的护肝片（批号：Z20003336），4片/次，3次/d。对照组加服葡萄醛内酯片，0.2 g/次，3次/d。
       1.3  观察项目 实验室检测肝功能（ALT、BIL）并与临床观察相结合。无明显肝损害症状者强化期（治疗开始后的前2个月）每两周查一次肝功能，巩固期（疗程的后4个月）每月查一次。若有肝损害的症状如厌油、恶心、纳差、呕吐、乏力、黄疸、肝肿大、肝区疼痛不适等，则至少每周查一次肝功能。血常规、尿常规、心电图、痰涂片、胸片每月检查一次。
       1.4  统计学处理临床计量资料用t检验，记数资料用校正 χ2检验。
       　2  结果
       2.1  两组病例发生肝功能损害的情况
       2.1.1  治疗组出现肝损害ALT增高6例（6.82%），最高者达148 U/L，并轻微 BIL增高2例（2.27%），最高者达30 μmol/L，这部分病例暂停抗结核治疗，加用还原型谷胱甘肽0.6~1.2 g/d静脉滴注，其他病例继续原方案治疗，每周复查肝功能，肝功能均在7~14 d内恢复正常，顺利完成抗结核治疗全疗程。HBsAg阳性患者有肝损害者5例。
       2.1.2  对照组出现肝损害 ALT增高26例（32.50%），ALT最高达246 U/L，并 BIL增高12例（15.00%），BIL最高60 μmol/L，HBsAg阳性患者有肝损害者16例。出现肝损害者均加服护肝片，ALT＞120 U/L或并 BIL增高者均暂停结核药，加用还原谷胱甘肽0.6~1.2 g/d静脉滴注，24例在7~14 d内恢复正常，余2例肝功能恢复较慢，30 d方恢复正常。HBsAg阳性患者中14例均有不同程度的肝损害。
       2.1.3  两组肝功能损害 ALT增高发生率差异显著（P＞0.01，校正χ2=21.71）。并 BIL增高发生率差异显著（P＜0.01，校正χ2=7.16）两组中 HBsAg阳性肝损害 ALT增高发生率差异显著（P＜0.01，校正χ2=13.46）。结果见表1~2。
       2.2  两组发生肝功能损害的时间比较治疗组肝功能损害全部发生在抗结核治疗初4周内，4周后无肝功能异常病例。对照组肝功能损害4周内出现占84.62%（22/26），4周后逐渐减少，8周后出现肝损害仅1例。两组 HBsAg阳性病例均在2周以内出现肝功能损害。结果见表3。
       2.3  毒副作用服用护肝片治疗期间均未发现明显的心血管、血液、肾功能异常和过敏性皮疹等毒副反应，抗结核疗程结束时停用护肝片，随访2个月，未发现肝功能“反跳现象”。
       表1  两组病例发生肝功能损害的情况（略）
       表2  两组 HBsAg阳性肝功能损害的情况（略）
       表3  两组肝功能损害发生时间（略）
       　　3  讨论
       以 H（异烟肼）、R（利福平）、Z（吡嗪酰胺）3种主要抗结核药物为主的抗结核化疗方案2HRZE（S）/4HR是目前治疗初治肺结核的国际方案。这3种主要药物均对肝脏有一定的影响，可导致药物性肝损害。文献报道肝损害80%~90%在用药8周以内发生［4，5］，HBsAg阳性的结核病患者，在抗结核治疗中出现肝损害率达50%［6］。抗结核药物引起肝功能损害，是结核病化疗中最常见的副作用之一，其发生率居各化疗毒副反应的首位，对人体影响最大，严重的甚至因急性肝坏死而导致病人死亡［7］。护肝片是由北五味子、柴胡、茵陈、板蓝根、猪胆粉、绿豆等6味药材制成。方中五味子收敛固涩，益气生津；柴胡，茵陈疏肝解郁，清热利湿；板蓝根，猪胆粉，绿豆清热解毒。诸药合用，具有疏肝解郁，清热养肝，利湿解毒作用。药理研究表明：北五味子中五味子乙素具有降低 ALT的显著作用［8］，能明显促进14C-苯丙氨酸掺入肝脏蛋白质、增加肝细胞微粒体细胞色素 P-450及蛋白质含量、诱导药酶，从而发挥抗肝损伤与解毒作用［9］。柴胡抗肝损害的原理与抗炎作用、促进肝脏蛋白的同化、增加肝糖元、改善高脂血症和脂肪肝等作用有关［10］，柴胡中柴胡皂苷对细胞膜有直接保护作用，它可以使肝细胞滑面内质网增加，酶活性增强，有利于对毒物的代谢［11］，同时它还有稳定肝细胞器膜的作用，特别是原生质膜、微粒体膜和线粒体膜，有促进肝细胞再生作用［12］。茵陈能明显对抗四氯化碳的损伤，使肝细胞活性提高、ALT含量下降，而具有保肝作用［13］，茵陈蒿的醇提取物对肝细胞损害具有显著的抑制效应［14］。板蓝根为急性肝炎常用药，能较快消除症状，促进肝功能恢复。猪胆对传染性肝炎的症状改善，黄疸消退，肝肿大及肝功能恢复均有效［15］。绿豆能解酒食诸毒［16］。有效地预防抗结核药物所致肝细胞损伤，对肺结核病人规律完成抗结核治疗疗程有重要意义。护肝片属中药复方制剂，笔者在治疗初治肺结核病例的同时加服护肝片保肝，防治抗结核药物肝损害，临床观察效果显著，治疗组肝损害发生率6.82%（6/88），对照组为32.50%（26/80）两组差异显著（P＜0.01，校正χ2=21.71）；HBsAg阳性病例在治疗组中肝损害发生率10.53%（4/38），对照组48.48%（16/33），有显著性差异（P＜0.01，校正χ2=13.46）；治疗组中并有 BIL增高2.27%（2/88），对照组15.00%（12/80），有显著性差异（P＜0.01，校正χ2=7.61）；对照组中出现肝损害单纯 ALT增高120 U/L以下者17例，无需停药加服护肝片后7~14 d恢复正常。本组病例肝损害多出现在抗结核治疗初6周内，93.75%（30/32），与国内报道相近［4，5］，尤其是 HBsAg阳性患者，90%治疗前已有不同程度的肝脏病变［17］，容易诱发肝损害，因此，在抗结核治疗初期，应严密临床观察 并每1~2周查一次肝功能。我国是乙型病毒性肝炎高发区，HBsAg阳性率达10%~15%［17］，本组病例显示这部分患者容易发生药物性肝损害，对照组中 HBsAg阳性患者大多出现不同程度的肝损害，因此，结核病患者在抗结核治疗前应常规检测乙肝五项，以便有针对性地加强保肝治疗。综上所述，护肝片对抗结核药物肝损害有明显的防治作用，特别是对 HBsAg阳性的结核病患者。
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       (新乡医学院第一附属医院，河南 卫辉  453100)