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       【摘要】 
       文章回顾了近年以来国内外对汉防己甲素在抗肿瘤作用中的研究进展，对汉防己甲素抗肿瘤作用及其机制进行总结。统计表明:汉防己甲素在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。说明了汉防己甲素在抗肿瘤方面有很大的潜在价值，但其抗肿瘤的药理机制及临床应用还需进行深入研究。
       【关键词】  汉防己甲素; 肿瘤; 进展
        Research Advance on the Anti-tumor Effects of TetrandrineWAN Youcai,LIU Ying, LIU Ming，SONG Rui,WANG Xuanbin1. Laboratory of Chinese Herbal Pharmacology, Renmin Hospital Affiliated to Yunyang Medical College, Hubei, 442000, China；2. Pharmacy of Jinjmen Second Hospital, Jingmen,Hubei,442000,ChinaAbstract：The references were reviewed to summarize the effects of tetrandrine (Tet) on tumor in the latest several years.Statistics showed that Tet could act as an anti-tumor drug against carcinoma, chronic myelogenous leukemia, hepatocellular carcinoma、neuroblastoma and breast cancer,acting as a amultidrug resistance(MDR) modulator, cell apoptosis inducer, radiosensitizer,inhibitor of angiogenesis. Tet plays a great importmant role as a potential Chinese herb ingredient against cancer.
       Key words：Tetrandrine；  Tumor；  Advancement
        近年来，中药有效成分治疗肿瘤方面越来越受到人们的重视。汉防己甲素 (Tetrandrine，Tet，分子式：C38H42N2O6) 属双苄基异喹啉类化合物（见图1）。来源于防己科植物粉防己(汉防己)Stephania tetrandra S. Moore的根，大量文献表明Tet对肝纤维化、肝门脉高压、矽肺乃至心肌纤维化等具有临床治疗意义［1～4］ 。涉及其对肿瘤的作用方面，本文拟对近年来报道的汉防己甲素对肿瘤作用及其机制研究进展方面做一综述，包括逆转肿瘤的多药耐药，诱导细胞凋亡，放疗增敏以及抑制肿瘤生成。
        多药耐药(Multidrug resistance，MDR)的产生是导致癌症化疗失败的主要原因，就其耐药机制而言, 除与癌症有关的MDR1基因及其编码的p－糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）在肿瘤细胞过度表达外，还与多药耐药相关蛋白(multidrug resistamce-associated, MRP)、谷胱甘肽-S-转移酶( glutathione S-transferase,GST)、拓扑异构酶表达等多种机制密切相关［5］ 。而对Tet的逆转机制研究目前集中在P-gp、MRP、GST等方面。
       1.1   逆转P-gp的过度表达徐萌等［6］通过体外实验证明汉防己甲素作用于耐药肺癌细胞后，耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己甲素可以逆转GLC-82/ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药 。许文林等［7，8］ 发现汉防己甲素下调K562／ADM多药耐药株MDR1 mRNA／P-gp的表达，引起细胞内抗癌药物的积聚，可明显逆转K562对抗肿瘤药物的多药耐药。Fu等［9］ 研究了Tet对人乳腺癌多药耐药株MCF-7/adr的逆转作用。用MTT法测量了肿瘤细胞对阿霉素(doxorubicin,Dox)的外排、蓄积,发现2.5 μmol/L的Tet 可使阿霉素对耐药肿瘤的细胞毒性增加20.4倍。在P-gp的底物阿霉素和Fura-2的蓄积和外排实验中证实了Tet抑制了由P-gp介导的药物外排。荷鼠瘤实验证明，Tet在体内体外均对肿瘤MDR逆转具有极大的潜在作用。
       1.2  逆转谷胱甘肽S转移酶(GST)的催化解毒功能荆绪斌等［10］ 研究表明，汉防己甲素作用于肝癌细胞后，可迅速引起细胞内活性氧的产生，并呈剂量依耐性。提示汉防己甲素可能通过干扰细胞线粒体的功能而产生活性氧。进而破坏GST对肿瘤细胞的保护作用，使细胞内的药物浓度增加，从而发挥抑制肿瘤作用。Quanri Jin等［11］也证实了Tet对肿瘤的氧化应急作用与GST有关 。
       1.3  抑制多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein, MRP)的表达徐萌等［6］通过研究各组化疗耐药肺癌细胞株GLC-82/ADR的MRP蛋白表达的比较揭示：在12，24，36，48 h，ADR组相对Tet/ADR组MRP的差异有非常显著的意义（P<0.01）。说明汉防己甲素可以通过抑制MRP的表达破坏其对肿瘤细胞的保护作用，从而达到治疗作用。
       2  诱导细胞凋亡
        荆绪斌等［10］研究了汉防己甲素抑制肝癌细胞增生，证明了汉防己甲素能够诱导细胞内活性氧的产生而引起细胞凋亡。李巍松等［12］则通过研究汉防己甲素对神经母细胞瘤株TGW诱导凋亡作用证实：Tet对人神经母细胞瘤TGW有明显的抑制作用, 可引起TGW 细胞凋亡, 上调凋亡基因Bax（Bcl-2 Assaciated X protein）的表达。Byung-Hoon Lee的小组研究Tet对肝母细胞瘤HepG2 cells作用时证实，Tet可致p53上调，Bcl-XL下调，Bid和Bax的裂解，细胞色素C的释放，并伴有caspases-9, caspases-3 及caspases-8 的激活，提示线粒体通路是Tet诱导细胞凋亡的主要机制［13，14］。
       3  放疗增敏
        临床实验证实，汉防己甲素可促进照射后的癌细胞由G2期进入M期，减少放疗细胞损伤修复时间，从而达到放疗增敏的目的。田庆中等［15］通过对汉防己甲素增加乳腺癌细胞放射敏感性的实验研究得出：细胞受照射后诱导的周期阻滞与p53 基因功能有密切关系，Tet增加γ射线的杀伤作用与p53基因功能有关；进一步研究显示，细胞在受到γ射线照射后,其Cyclin B1与Cdc2蛋白表达水平明显降低，分裂指数也明显降低；在用γ射线处理后，Cyclin B1与Cdc2蛋白的表达水平明显增高，分裂指数明显增高。说明Tet是一种G2期阻滞清除剂，能显著增加γ射线对人乳腺癌细胞的杀伤作用。
       4  抑制肿瘤血管生成
        Chen［16］认为，Tet抑制肿瘤血管生成是通过影响血管内皮细胞的小管形成及辅助诱导慢性炎症从而发挥作用。白介素－1α（interleukin－1α,IL－1α）和血小板源性生长因子（PDGF－BB）以浓度依赖性及无竞争性方式刺激了Tet，抑制了血管生成，减少了血管生成过程中小管的形成。
       5  展望
        关于汉防己甲素的作用信号通路问题，Gang Wang［17］认为：汉防己甲素阻碍了L-型Ca2＋通道、胞内Ca2＋泵、大电导Ca2＋激活的K＋通道（large-conductance Ca2＋-activated K＋，BK），而K＋通道在调节细胞周期、凋亡、免疫反应等方面发挥着重要作用，因而影响肿瘤的增殖、血管生成、凋亡和多药耐药。
        总之，汉防己甲素作为一种具有多种药理作用的药物，有很高的临床潜在价值，但其抗肿瘤的作用机制、信号通路及临床应用还需进行深入研究。
       【参考文献】
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       ［13］Seon-Hee Oh,Byung-Hoon Lee.Induction of Apoptosis in Human Hepatoblastoma Cells by Tetrandrine via Caspase-dependent Bid Cleavage and Cytochrome C Release［J］.Biochemical Pharmacology,2003,66(5):725.
       
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       ［17］Gang Wang， Jose′ R. Lemos，Costantino Iadecola.Herbal alkaloid tetrandrine: from an ion channel blocker to inhibitor of tumor proliferation［J］. Trends in Pharmacological Sciences，2004，25(3):120.