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       【摘要】 
       目的天然产物白藜芦醇的全合成。方法锂卤交换反应。结果以3，5-二甲氧基苯甲酸为原料，合成了天然产物E-白藜芦醇，总收率为38.6%，产品的结构经1H HMR、高分辨质谱确证。结论该方法具有原料易得，合成路线短，操作简便等优点。
       【关键词】  白藜芦醇； 全合成
        Total Synthesis of (E)ResveratrolWU Aiqun, SHEN Liqun, WU Zhihong Department of Chemistry and Biology, Hechi College, Yizhou 546300,ChinaAbstract：ObjectiveTo synthesize the E-resveratrol. Methods The lithium-halogen exchange reaction.Results The E-resveratrol was synthesized from 3， 5-dimethoxybenzoic acid. The structure of the target product was confirmed by 1H NMR and HRMS.ConclusionThis method has the advantage of accessible materials, short synthetic method and easy preparation.
       Key words：E-resveratrol;  Total synthesis
       
       白藜芦醇是一种含有芪类结构的多酚化合物，主要分布在葡萄、虎杖和花生中。近年来发现白藜芦醇具有很强的自由基清除能力和抗氧化能力，并且随着浓度的增加，抗氧化能力增强［1］，能抑制血小板凝结和血管舒张［2］，还具有保持血液畅通，保护肝脏、预防癌症的发生及发展［3］，因此吸引了药物学家和营养师的极大兴趣。由于白藜芦醇在植物中含量低，单纯通过提取分离的方法难以得到足够的量，因此化学合成白藜芦醇具有重要的意义，目前化学合成白藜芦醇的方法不多，主要采用WittigHormer［4］、Perkin［5］和Heck［6］反应，但存在路线复杂，产率不高等缺点。本文作者在参考文献［7，8］的基础上，设计了一条以锂卤交换为关键反应的新合成路线，用简便、易行的方法合成了E－白藜芦醇。产物经高分辨质谱和核磁共振谱得到确认。合成路线如图1所示。
       1  仪器与试剂
        WRS1B数字熔点测定仪，温度计未作校正，Varian Unit INOVA400/54型核磁共振仪（TMS为内标，CDCl3为溶剂），高分辨质谱HRMS(ESI)由Bruker FTMS测定。实验所用试剂均为分析纯；柱层析硅胶G（200300目）。
       2  方法
       2.1  3,5二甲氧基苯甲酸甲酯（2）的合成
       在室温下，向250 ml四口反应瓶中加入3，5二甲氧基苯甲酸10.0 g (65 mmol) 和丙酮100 ml、在搅拌下加入碳酸钾36.0 g（0.26 mol）、然后加硫酸二甲酯22 ml(0.23 mol) 。反应混合物激烈搅拌回流反应4 h，然后冷却到室温过滤；减压浓缩丙酮，浓缩物中加5 % 氨水50 ml搅拌10 min，再用乙醚 ( 50 ＋ 2×10 ml) 萃取，乙醚层用5 % 的盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩乙醚、粗产品中加甲醇20 mLl溶解，再慢慢滴加10 ml蒸馏水，有大量晶体析出，静置2 h过滤得产品。干燥后得产品3,5二甲氧基苯甲酸甲酯（2）(12.2 g , 96 %)。Mp：40～42 ℃（文献［4］Mp：38～42 ℃）。
       2.2   3,5二甲氧基苯甲醇（3）的合成
       在250 ml四口反应瓶中加入3,5二甲氧基苯甲酸甲酯（2）10.0 g ( 51 mmol) 和二甲氧基乙烷（DME）100 ml，在搅拌下加硼氢化钠10.0g ( 0.26 mol)。混合物升温回流，在回流状态下，慢慢加甲醇50 ml，甲醇加毕再回流反应2 h，然后浓缩反应液。浓缩液中加乙醚50 ml和水，然后分液，水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓干放置一段时间得类白色固体3,5二甲氧基苯甲醇（3）(7.71 g , 90 %)。Mp：45～47 ℃（文献［9］Mp：46～47 ℃）。
       2.3  3,5二甲氧基苄基溴（4）的合成
       在250 ml四口反应瓶中加入3,5二甲氧基苯甲醇（3）5.0 g  ( 29 mmol)和二氯甲烷100 ml ,在冰水浴下,缓慢滴加三溴化磷3 ml的二氯甲烷溶液10 ml，30 min加完, 保持0℃反应2 h,再升温到室温反应2 h。然后将反应液倒入冰水中，搅拌、分液、水层二氯甲烷萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓干，甲醇重结晶得3,5二甲氧基苄基溴（4）(5.14 g , 75 %)。Mp：69～71℃（文献［10］Mp：68～70℃）。
       2.4  2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇（6）的合成
       干燥及惰性气体保护下，在室温条件下，向100 ml三口反应瓶中加THF 20 ml和金属锂0.3 g (43.5 mmol)，然后加萘0.22 g (1.7 mmol)，室温搅拌30 min，悬浮液变成墨绿色。冰浴冷却到20℃，向其中加3,5二甲氧基苄基溴（4）5 g (21.7 mmol)和对甲氧基苯甲醛（5）4.43 g (32.6 mmol)的四氢呋喃溶液10 ml，历时10 min。滴加完毕后，继续搅拌2 h，然后升温到0℃用水10 ml水解，用乙醚( 2×10 ml)萃取，乙醚层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩乙醚，柱层析得黄色油状液体化合物2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇（6）（4.32 g, 69 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：2.11 (br s, 1H), 2.872.31(m, 2H),3.76(s, 6H), 3.81(s, 3H), 4.83(t, J = 6.7 Hz, 1H ),6.33(m, 3H), 6.887.29(m, J = 8.7 Hz ,4H)ppm。
       2.5  3,4",5三甲氧基
       1,2二苯乙烯（7）的合成在100 ml 三口反应瓶中加二甲亚砜20 ml和化合物2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇（6）4.0 g (13.9 mmol)，130℃反应,反应完毕,加醋酸乙酯100 ml，有机层用饱和食盐（3×20 ml）水洗涤，水层用醋酸乙酯( 2×20 ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓干得固体，用甲醇水重结晶得白色晶体（7）（3.6 g, 96 %）。Mp：55～56.5 ℃（文献［9］Mp：56.5 ℃）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：3.82 ( s, 9H), 6.37(t, J = 2.1 Hz 1H), 6.65(d, J = 2.1 Hz 2H), 6.90(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J = 16.2 Hz, 1H ), 7.05(d, J=16.2 Hz ,1H), 7.45(d, J = 8.8 Hz ,2H)ppm。
       2.6  白藜芦醇（8）的合成
       在250 ml四口反应瓶中加化合物3,4",5三甲氧基1,2二苯乙烯（7）2.0 g (7.4 mmol)和干燥的二氯甲烷100    ml搅拌溶解，冰盐浴降温至15℃，滴加三溴化硼25 ml（1M），滴加毕，继续反应1 h，反应完毕，将反应液倒入300 ml的冰水中，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓干，加醋酸乙酯和石油醚重结晶得类白色产品白藜芦醇（8）（1.52g, 90 %）。Mp：255.5～257 ℃（文献［11］Mp：255～258 ℃）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：6.12(t, J = 2.1 Hz 1H), 6.42(d,J=2.1 Hz 2H), 6.75(d,J=16.2 Hz, 1H), 6.76(d,J=7.8 Hz, 2H ), 6.98(d,J=16.2 Hz ,1H), 7.28(d,J=7.8 Hz ,2H)ppm. HRMS(M+H+) calcd for C14H13O3 229.0859; found 229.0866。
       3  结果与讨论
        3,5二甲氧基苯甲酸甲酯的还原成醇有多种方法，本文选择易于操作、价格低廉的硼氢化钠还原，在二甲氧基乙烷和甲醇作溶剂回流状态下硼氢化钠还原酯基，以90 %的产率得到了3,5二甲氧基苯甲醇，避免了使用价格昂贵的、需严格无水操作的四氢铝锂等方法。
       
       锂卤交换制备2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇（6）是本全合成的关键反应，它可能的机理是萘和金属锂形成萘锂，然后和卤交换得到金属锂化合物，再与醛亲核加成得到产物（如图2）。
        3,4",5三甲氧基1,2二苯乙烯（7）的合成时，将2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇在二甲亚砜的溶液中回流脱水，能够定量的得到反式（E）产物，克服了其它方法形成烯的时候有顺反异构两种产物。
       4  结论
        在催化量萘作用下锂卤发生交换反应，然后和4甲氧基苯甲醛发生亲核加成反应得到关键中间体2(3,5二甲氧基苯基)1(4甲氧基苯基)乙醇（6），然后脱水、脱甲基简便、高效的合成了( E )白藜芦醇，总产率为38.6%。该合成路线起始原料易得,合成路线短、条件温和、操作简便、对环境污染小,具有较高的工业实用价值。
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