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       【摘要】 
       目的了解天冬胶对大鼠接种Walker-256癌肉瘤经肝动脉灌注时对机体功能的影响。方法将SD大鼠分为生理盐水组、天冬胶组、天冬胶加5-FU组、5-FU组和碘油组，于肝接种Walker-256瘤株10 d后分别经肝动脉灌注给药。给药结束2 d和7 d后分别处死各组部分大鼠，比较各组大鼠体重和血常规、肝肾功能变化。结果天冬胶组和天冬胶加5-FU组大鼠的体重变化最小；5-FU组WBC下降显著（P<0.05，0.01）。第2天时5-FU组与生理盐水组治疗后RBC和HGB下降显著（P<0.05）。治疗前各组大鼠肝肾功能无显著差异（P>0.05），治疗后5-FU组谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等指标有所增高；天冬胶加5-FU组的ALT下降，与5-FU组比较有显著性差异（P<0.05），与其他组间比较无明显差异（P>0.05）。天冬胶加5-FU组在2 d时治疗前后的ALT下降显著（P<0.01），碘油组在2 d时治疗前后的ALKP 增长显著（P<0.05）。结论作为血管栓塞剂天冬胶可以降低化疗药对机体和正常肝组织的损害，兼有保肝作用，而碘油没有类似作用。
       【关键词】  中药； 天冬胶； 动脉注射； 动物实验； 毒副作用
        肝癌是消化系统发生率最高的恶性肿瘤，经动脉化疗栓塞(trans-arterial chemotherapy and embolization, TACE)的方法，已广泛应用于治疗不能切除的肝癌，但TACE 对肝脏的损害也不容忽视。中药天冬具有独特的功效价值，本实验比较了作为血管栓塞剂的天冬胶及含化疗药天冬胶混合液与化疗药、碘油对大鼠肝脏种植Walker-256癌肉瘤动脉灌注时其对机体及肝肾功能的影响作用。
       1  材料
        肝脏移植瘤模型制作，以荷Walker-256癌肉瘤腹水型SD大鼠（上海医工院研究所提供）为种鼠进行腹水传代。在本实验前5～6 d将肿瘤腹水接种于大鼠腋下形成实体瘤。再取实体瘤切割成大小约1 mm×1 mm×1 mm，植入体重约200 g清洁级雄性SD大鼠（购于上海实验动物中心）的肝脏。
       2  方法
       2.1  动物模型处理肿瘤移植后第10天，将大鼠随机分为5组，每组10只，分别剖腹，肝动脉穿刺注入加适量泛影葡胺溶胀的自制天冬胶（天冬胶组），天冬胶加5-FU (天冬胶加5-FU组)；5-FU(5-FU组)；碘化油（碘油组），生理盐水（盐水组），各组药物剂量约0.5 ml/kg。剔除不到分组时间的死亡大鼠，各组于给药后第2天、第7天分别处死5只大鼠。在治疗前和处死前分别取血3 ml，检测血常规和肝肾功能。
       2.2  观察指标
       2.2.1  大鼠体质量及一般情况观察各组给药前及处死前分别称重一次，观察各组大鼠的体重变化及大鼠的精神状态、活动情况、毛色等。
       2.2.2  大鼠治疗前后血常规及肝肾功能各组大鼠治疗前及处死前检测血常规及肝肾功能各项指标。ALT，AST，TBIL，ALKP，肌酐，尿素氮等测定均采用美国Abbott AEROSET全自动生化仪，酶动力学法检测。
       2.2.3  统计学处理应用统计软件SPSS11.5进行数据统计分析，所得每组数据值用±s表示，统计学采用t检验，以P<0.05为具有统计学意义。
       3  结果
       3.1  肿瘤接种成活情况整个实验中，肿瘤接种成活率100%。接种后第10天开腹见肝脏肿块呈圆形或椭圆形，表面灰白色，尚未见腹水。在进行肝动脉插管过程中，先后死亡十余只大鼠，均为分离血管时插管时动脉断裂失血所致。肿瘤移植后第10天，观察接种肿瘤处，见有白色疤痕，局部肝组织隆起。有的肿块外生生长，呈灰白色，有的肿块与腹壁粘连，故无法测量肿瘤的实际大小。
       3.2  各组大鼠治疗前后的一般情况、体重变化及治疗前后体重差比较见表1。造模前大鼠神态安逸，行动敏捷，被毛光泽，食量较大且稳定，体重增长迅速；而造模后大鼠则逐渐出现精神萎靡，懒于行动，被毛失泽，食量减少，体重增长缓慢。治疗后天冬胶组和天冬胶加5-FU组大鼠的体重变化最小，其一般情况也较好，食量、进水量及活动尚可，精神较好，无耸毛等情况；而5-FU组大鼠体重最下降明显，并出现消瘦、耸毛、精神萎靡、活动少、食量、进水量减少等情况。表1  各组大鼠治疗前后体质量变化比较（略）
       3.3  各组大鼠治疗前后血常规及肝肾功能的比较见表2～4。
       4  讨论
        TACE的作用机制在于，肝癌的血供90%左右来于肝动脉，而正常肝组织肝动脉血供仅占25%，因此，栓塞肝动脉可导致肿瘤组织因缺血而大量坏死，对正常肝组织则损伤较轻。大多数研究表明，TACE在引起肝癌大面积坏死，使肿瘤体积缩小方面的疗效已经得到充分肯定［1］。但是，TACE也有着不可避免的负面影响，如可以导致肝脏功能的损害［2］，肝硬变程度加重或以前没有肝硬变而出现肝硬变［3］，抑制机体免疫功能，针对TACE的不利影响研究合理的治疗模式是必要的。表2  各组大鼠治疗前后血常规的比较（略）
        本次实验结果显示，各组大鼠治疗前体重比较无显著性差异（P>0.05），治疗后体重均较治疗前有所下降，这可能与手术创伤有关。治疗后天冬胶组和天冬胶加5-FU组大鼠的体重变化最小，其一般情况也较好，而5-FU组大鼠体重最下降明显，一般情况较差；碘油组和生理盐水组界于两组之间。治疗2 d后天冬胶组体重下降幅度显著小于5-FU组，比较其体重变化有统计学差异（P<0.05），治疗7 d后天冬胶加5-FU组体重下降幅度亦显著小于5-FU组（P<0.05）；其他各组比较均有体重下降改变，但没有统计学差异（P>0.05）。治疗前各组大鼠之间在白细胞（WBC）、红细胞（RBC）和血红蛋白（HGB）方面比较均无显著性差异（P>0.05）。但各组治疗前后自身比较则提示5-FU组WBC下降显著（P<0.05，0.01），其余各组WBC也有一定的下降，但是无统计学意义（P>0.05）。第2天时天冬胶加5-FU组与生理盐水组治疗后比较RBC和HGB下降显著（P<0.05）。治疗前各组大鼠肝肾功能无显著差异（P>0.05），治疗后5-FU组ALT、AST等指标有所增高，天冬胶加5-FU组在第2天时治疗前后的ALT下降显著（P<0.01），与其他组间比较无明显差异（P>0.05）。碘油组在2天时治疗前后的ALKP 增长显著（P<0.05），其他治疗前后及组间比较无明显差异（P>0.05）。治疗后各组大鼠肾功能无显著差异（P>0.05）。
       
       尽管经肝动脉灌注给药，由于药物的首过效应使靶器官内药物量的摄取多，而流经身体其他部位的药量少，从而使全身的毒副作用减轻。但本实验结果表明化疗药物5-FU经肝动脉灌注仍然对动物机体有一定的毒副作用，而中药天冬胶则无明显影响。天冬胶在改善大鼠的生存质量方面优于5-FU，5-FU组大鼠的生存质量甚至不如生理盐水组和单纯的碘油栓塞组。中药天冬胶和5-FU合用能够降低化疗药物的毒副作用，改善大鼠的生存质量，这对如肝癌这样恶性程度高、进展快的肿瘤来说显得尤为重要。李永健等［4］通过采用统一辨证标准和资料处理方法的临床流行病学调研方案，对介入患者各证候进行统计分析，发现介入会伤阴、助热、生湿。介入组病人阴虚等证型明显增多，他们并认为“阴虚可能为肝癌所特有的，……要重视保护阴液。”而天冬正是滋阴佳品，作为栓塞剂可以直接保护被化疗药物损伤的肝阴，这也许是其与化疗药物合用后改善大鼠身体机能的原因之一。表3  各组大鼠治疗前后肝功能的比较（略）表4  各组大鼠治疗前后肾功能的比较（略）
       上述研究表明，中药天冬胶副作用小于一般化疗药，天冬胶和化疗药联合使用降低了对正常肝组织的损害，减轻化疗药物的副作用，并有保肝功效，这是常用栓塞剂碘油所不具备的作用。天冬胶本品生物相容性好，可作为血管内注射剂使用［5］。开发利用天冬胶这类中药血管栓塞剂在治疗肿瘤中具有重要意义，这在国内外尚未见类似的研究报道。
       【参考文献】
         1］Bruix J,Liovet JM,Castells A,et al.Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma:results of a randmized controlled trial in a single institution［J］.Hepatology.1998，27:1578.
       
       ［2］Caturelli E, Siena DA, Villani MR, et a1. Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: evaluation of damage to nontumorous liver tissue-long-term prospective study［J］.Radiology ,2000, 215(1): 123.
       
       ［3］陈晓明,罗鹏飞.肝癌经导管肝动脉化疗性栓塞存在的问题与对策［J］.实用医学杂志,2007,23（6）：786.
       
       ［4］李永健,方肇勤,唐辰龙,等.介入与手术切除治疗后对原发性肝癌中医证的对比研究［J］.中医药学刊,2003,21(4):504.
       
       ［5］邢东炜,唐 岚,张闽光，等.天冬胶的溶血实验［J］.时珍国医国药,2005,16（11）：1067.