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       【摘要】 
       目的观察加味附子理中汤对关木通所致急性马兜铃酸肾病大鼠肾功能及临床表现的影响。方法将SD雌性大鼠80只随机分为正常组（n=20)、模型组（n=20)、对照组（n=20)、中药组（n=20)，除正常组外，其余3组均予以关木通煎剂［60g/（kg·d）］灌胃造急性马兜铃酸肾病大鼠模型，模型组予以生理盐水灌胃，对照组予以泼尼松［0.5mg/（kg·d）］，中药组予以加味附子理中汤，共治疗3周，观察各组大鼠肾功能（血肌酐、尿素氮）及临床症状积分的变化。结果造模后大鼠均出现了脾阳虚症状；与正常组比较，模型组、中药组和对照组血肌酐、尿素氮均显著增高，差异有统计学意义（P<0.01），表明造模成功；与模型组比较，中药组和对照组血肌酐、尿素氮及临床症状积分均下降明显，差异有统计学意义（P<0.01）；与对照组相比较，中药组血肌酐、尿素氮、临床症状积分下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。结论关木通所致急性马兜铃酸肾病大鼠模型临床表现以脾阳虚为主；加味附子理中汤能改善急性马兜铃酸肾病大鼠的肾功能和临床表现，提示对急性马兜铃酸肾病有良好治疗作用。
       【关键词】  加味附子理中汤； 急性马兜铃酸肾病； 肾功能； 脾阳虚
         马兜铃酸肾病（Aristolochic acid nephropathy，AAN）是近十年来新发现的一种继发性的肾小管-间质损害为主的一种疾病，受到了国内外极大的关注。  尽管国内外对AAN进行了一些相关研究，现代医学对马兜铃酸肾病的临床表现及病理类型已有了基本的认识，但对于AAN治疗方面，无论中医还是西医目前尚无成熟的方案，主要是去除病因，对症处理。近年来对AAN的研究取得了许多新的进展，在不同环节治疗药物以及中西医结合的治疗方法有可能为探索AAN的治疗措施提供新的思路［1］。我院在治疗急性马兜铃酸肾病的患者时，发现患者的临床症状有很多的共性，绝大多数表现为脾阳虚的证候群，应用加味附子理中汤温阳健脾治疗后，患者的症状明显缓解，肾功能损害得到稳定。本文运用中医的理论，就加味附子理中汤对急性马兜铃酸肾病大鼠肾功能及其临床表现等方面的影响进行研究。
       1  材料
       1.1  动物 
       健康SD雌性大鼠80只，体质量160～180 g。广西中医学院实验动物中心提供。
       1.2  药品与试剂
       加味附子理中汤（制附子8 g，干姜6 g，人参12 g，白术15 g，茯苓12 g，制大黄6 g，法半夏6 g，炙甘草6 g）；泼尼松片（天津天药药业股份有限公司），中药关木通均由广西中医学院第一附属医院药剂科购入。
       2  方法
       2.1  动物分组与给药 
       将大鼠随机分为正常组（20只）和造模组（60只）。参照裘奇方法［2］在实验前3 d，将大鼠放入代谢笼中使之适应新的环境。造模开始，造模组用关木通水煎剂(2 g生药/ml)给大鼠灌胃,剂量为60 g/(kg·d)，2次/d，连续给药5 d；正常组给予自来水。给药期间大鼠自由饮食，第6日造模完成。正常组大鼠分别在造模前、造模第3天、造模第6天尾静脉抽血测血尿素氮、血肌酐，取其平均值作为正常值参考值。造模组大鼠造模完成后尾静脉抽血测血尿素氮、血肌酐，当其血尿素氮、血肌酐较正常组大鼠的血尿素氮、血肌酐升高，同时有大鼠肾小管上皮细胞损伤的病理表现即为急性马兜铃酸肾病大鼠造模成功。再随机分为模型组，中药组，对照组，每组20只，均给予自由饮食。从造模后第7天开始给药，中药组给予加味附子理中汤治疗［10ml/(kg·d)］3周。对照组给予泼尼松治疗［0.5mg/(kg·d)］3周。模型组和正常组给予等量的生理盐水，各组于每天上午8时一次给药，连续21d。
       2.2  给药后处理方法3周后2 d内统计各组死亡率，处死各组大鼠，观察各项指标。
       2.3  观察指标、方法
       2.3.1  检测指标肾功能（BUN，Scr)。
       2.3.2  临床表现对造模前、后及治疗后的大鼠进行临床症状评价［3］ ， 观测大鼠饮食、毛发、聚堆程度、大便、小便、体质量等情况。对大鼠的临床表现按以下内容（表1）进行评分。表1  临床表现评分（略）
       2.4  统计学处理所有数据用±s表示。实验结果采用PEMS软件3.1版本进行处理。成对资料均数用配对比较的ｔ检验，多组间均数比较采用单因素方差分析；组间均数两两比较采用ANOVA中的q检验方法。
       3  结果
       3.1   治疗前后各组肾功能比较见表2。从表2可以看出，从死亡率比较看，各组均有死亡，尤其以②组死亡最多，其次是④组、③组和①组，③④组相比无显著性差异（P＞0.05），②组与③④组有非常显著性的差异（P<0.01）；从大鼠BUN、Scr的改变来看，治疗前②③④组对比无显著性差异（P＞0.05）；治疗后③④组BUN、Scr均有不同程度下降，与治疗前有显著性差异（P<0.05），而①②组组内比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后组间比较③④组相比无显著性差异（P＞0.05）。  表2  各组肾功能比较（略）
       3.2  对造模前、后及治疗后大鼠的临床症状进行中医分型大鼠造模成功后很快出现纳呆食少，消瘦，体质量明显减轻，倦怠少动，自主活动减少，四肢不收，弓背神萎，肢温降低，畏寒，喜扎堆，便溏或粘滞，肛周秽浊，被毛蓬松不荣等。以上症状中医分型属于脾阳虚型［2］。
       3.3  造模前、后及治疗后的大鼠脾阳虚临床症状评价见表3。从表3可以看出，从症状评分方面来看，治疗后③④组积分均有不同程度下降，与治疗前相比有显著性差异（P<0.05），而①②组组内比较无显著性差异（P＞0.05）；组间比较③④组相比有显著性差异（P<0.05），提示中药组在改善大鼠脾阳虚临床症状上效果较对照组更好。表3  临床症状评价情况（略）
       4  讨论
        本实验研究结果提示AAN大鼠造模成功后有明显的脾阳虚症状，加味附子理中汤有降低AAN大鼠BUN、Scr的作用，虽然与对照组比较无显著性差异，但是加味附子理中汤改善AAN大鼠主要临床症状效果明显优于对照组，这与我们既往的临床研究结果相符［4］。
        马兜铃酸肾病都有过量服用或长期间断服用或长期少量服用关木通等含AA药物史，关木通性苦味寒，过用或久用会损伤脾阳，阻碍气化，临床上出现一系列阳虚阴盛之征象。在这里脾阳虚衰是问题的关键所在。而加味附子理中汤中附子大辛大热，功擅回阳救逆、补火助阳，主治一切阳虚阴盛之证，用来治疗关木通所致的中毒病证，深合其苦寒伤阳、阻碍气化、阳虚阴盛之病机，配合辛热的干姜增强了温中祛寒扶助脾阳作用，为君药；红参甘温益气健脾，使气旺而阳亦复，是臣药；白术、炙甘草健脾益气和中，共为佐使药，加茯苓、制半夏可调理中焦，健脾和胃，使中焦脾胃的升清降浊功能得到恢复，少加制大黄既可泻浊，把体内的代谢产物从大便排出，还有反佐作用，以防姜附辛热太过。整个方剂具有温阳祛寒、益气健脾作用，可以使受损之脾阳得到恢复，从而减轻患者一系列临床症状，同时改善肾功能。
        目前AAN发病机制不清，存在多种观点，主要有细胞毒假说，肾缺血假说，免疫反应假说及AA DNA加合物(Adducts)致病假说等，但是，在上述假说中除细胞毒假说外，其它均缺乏充足证据［5］。在治疗方面目前有学者早期应用肾上腺皮质激素(泼尼松)治疗，在一定程度上取得一定疗效［6］，但具体的治疗方案（起始量多少、如何减量、维持多久等）目前尚无定论，仍需摸索，需更多临床试验验证。有研究表明，早期应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ型受体Ⅰ拮抗剂，可以防止或减轻间质纤维化的形成［7］。临床也有应用冬虫夏草治疗AAN取得一定疗效的报道［8］，这些都是个案或少量病历报告。因此，研究AAN中医发病机制，探讨其疾病的本质，提出中医药治疗AAN的方法，将对防治AAN，对中医药的发展均有重大的现实意义和深远的社会意义。
       【参考文献】
         1］周娜，李晓玫.马兜铃酸肾病研究的新进展［J］.药物不良反应杂志，2007，9（1）：1.
       
       ［2］裘奇，刘志红.木通所致大鼠急性肾损伤的实验观察［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，1999，8(1)：15.
       
       ［3］中华人民共和国卫生部药政局.中药治疗脾虚证的临床研究指导原则［S］.中国医药学报，1988，10（5）：71.
       
       ［4］史伟，吴金玉，李振宗. 加味附子理中汤治疗马兜铃酸肾病疗效的临床观察［J］.药物不良反应杂志，2006，8 （4）：254.
       
       ［5］谌贻璞，陈文.马兜铃酸肾病的研究进展［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2002，11(1)：65.
       
       ［6］谌贻璞，陈文.马兜铃酸肾病的临床病理表现及治疗［J］.中药新药与临床药理，2001，12(6)：391.
       
       ［7］樊均明，唐嵘.含马兜铃酸中草药及马兜铃酸肾病的循证医学观点［J］.中药新药与临床药理，2001，12（6）：396.
       
       ［8］裘奇，刘志红，印洪林，等.木通致肿瘤作用的实验研究［J］.中国中西医结合杂志，2001，2（1）：291.