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       【摘要】 
       目的研究平贝雪梨饮对大鼠的长期毒性。方法将平贝雪梨饮分别以5，2.5，1.25 g生药·kg-1(分别相当于人体临床拟用量0.05 g生药·kg-1的100，50，25倍)的剂量给大鼠灌胃，连续给药30 d，停药后观察15 d。分别测量大鼠体重，计算主要脏器的脏器系数，测定血液学和血液生化学指标，并做组织病理学检查。结果平贝雪梨饮高、中、低剂量组大鼠的外观体征、行为活动、体重、脏器系数、血液学和血液生化学指标与正常对照组比较，均无显著性差异；病理检查未见与药物毒性相关的显著病变，停药后也未见药物延迟性毒性反应。结论平贝雪梨饮长期服用对大鼠无明显毒性，推论临床拟用剂量应是安全的。
       【关键词】  平贝雪梨饮； 大鼠； 长期毒性
        自古以来，民间即有以“贝母炖梨”来治疗肺热咳嗽的验方流传，并取得了良好的疗效。平贝雪梨饮即是在此基础上，以平贝母、雪梨等为原料，研制出的清咽类保健饮品，实验证实其具有良好的清咽功能。为评价此产品的安全性，本研究按照保健品审批的有关规定用大鼠进行了长期毒性实验，以期为临床应用提供科学依据。
       1  仪器与材料
       1.1  仪器
       MO-Ⅱ血细胞分析仪(美国库尔特电子仪器公司)；M300半自动生化分析仪(荷兰威图)。
       1.2  试药平贝雪梨饮产品(以雪花梨清汁、平贝母浸膏、蜂蜜和柠檬酸等原料，由天津大学药学院实验室自制，每150 ml相当于平贝母生药材3 g，临用时浓缩至相应浓度使用)；谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、血糖(GLU)、血清白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、总胆固醇(TC)及甘油三酯(TG)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)。
       1.3  动物Wistar大鼠，8周龄，体质量100～120 g，雌雄各半，由中国医学科学院实验动物研究所提供。
       2  方法［1～2］
       2.1  剂量设置与给药方法根据人体临床口服拟用剂量(0.05 g生药·kg-1)的100，50，25倍，设置3个给药剂量组，即平贝雪梨饮高、中、低剂量组(5，2.5，1.25 g生药·kg-1)，ig给药。
       2.2  实验方法选取8周龄大鼠80只，体质量100～120 g，雌雄各半，随机分为4组，即：平贝雪梨饮高、中、低剂量组及空白对照组，每组20只，每组大鼠分笼饲养，每笼5只。各组均采用ig给药(10 ml·kg-1)，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/d，连续30 d。每天观察并记录动物的外观、活动、食水量、体质量变化及两便情况。每周称一次体质量和两次食物摄入量，计算每周及总的食物利用率，及时调整用药剂量。末次给药24 h后，每组活杀10只动物，并采集血样于全自动血球分析仪上检测红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(HGB)、血小板计数(PLT)等血液学指标。另取血样分离血清，于半自动生化分析仪上测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、血糖(GLU)、血清白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)等生化指标。解剖大鼠，肉眼仔细观察腹腔、胸腔、骨盆腔内各部位和器官有无颜色、质地、形态等方面的异常变化；摘取心、肝、脾、肺、肾等主要脏器称重，计算脏器系数。对高剂量组和空白对照组动物摘取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胃、胸腺、睾丸、附睾、前列腺、卵巢和子宫等器官进行组织病理学检查(中剂量和低剂量组取材保存，如高剂量组病理组织学检查发现有异常病变时，则对取材保存的更低剂量组的脏器进行病理组织学检查)。各组剩余动物停药后继续饲养15 d，第15天按上述项目全面检测，观察是否出现延迟性毒性反应。
       2.3  统计方法采用SPSS11.5统计软件分析数据。组间比较采用方差分析，各均数两两比较，以P<0.05为差异有统计学意义。
       3  结果
       3.1  对大鼠一般状况的影响给药及恢复期间，各组大鼠外观体征、行为活动、进食情况及两便状况均无异常，无大鼠死亡。体质量每周递增，给药组与对照组相比无显著性差异(P>0.05)。停药观察15d，各组大鼠一般状况良好，与给药期间结果相同，体质量增加差异亦无显著性(P>0.05)。结果见表1。表1  平贝雪梨饮对大鼠体质量的影响（略）
       3.2  对大鼠脏器系数的影响给大鼠连续用药30 d及停药15 d后，各组大鼠的心、肝、脾、肺、肾等主要脏器的脏器系数均在正常值范围内，各实验组与对照组相比无显著性差异(P>0.05)。结果见表2。表2  对大鼠脏器系数的影响（略）
       3.3  对大鼠血常规的影响给大鼠连续用药30 d及停药15 d后，各组大鼠的白细胞(WBC)总数、红细胞(RBC)总数、血小板(PLT)总数、血红蛋白(HGB)等指标均在正常值范围内，各实验组与对照组相比无显著性差异(P>0.05)。结果见表3。表3  对大鼠血液学的影响（ 略）
       3.4  对大鼠血液生化指标的影响给大鼠连续用药30 d及停药15   d后，各组大鼠的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG) 等指标的检查结果均在正常值范围内，各实验组与对照组相比无显著性差异(P>0.05)。结果见表4。表4  对大鼠生化指标的影响（略）
       3.5  病理组织学检查［3］给大鼠连续用药30 d和停药15 d后，分别处死动物，剖取各组大鼠的心、肝、脾、肺、肾等脏器，首先做肉眼观察，主要脏器外形、体积、色泽均属正常，无充血、肿胀和坏死等异常表现。然后，各脏器用10%甲醛溶液固定48 h后，按常规方法做病理切片，光镜下检查，结果表明平贝雪梨饮各剂量组大鼠的心、肝、脾、肺、肾、胃、甲状腺、肾上腺、胸腺、前列腺、子宫、卵巢、睾丸、附睾等器官组织形态学均正常，与对照组比较无显著性差异，均未见由于药物毒性引起的病理改变。
       4  讨论
        按照保健品审批有关规定，本实验共设3个剂量组，即：5，2.5，1.25 g生药·kg-1，分别相当于人体临床拟用量的100，50，25倍。给药30 d及停药15 d后，经检测大鼠的一般状况良好，体质量增长正常；血液学检查、血液生化学检查及脏器系数检查，给药组与空白对照组之间差异无显著性；主要脏器的病理组织学检查，未见因药物毒性引起的明显病理改变。以上结果表明，平贝雪梨饮在相当于人体拟用量的100倍以下，对大鼠无毒性，服用安全。本研究为临床长期应用提供了可靠的实验依据。
       【参考文献】
         1］国家食品药品监督管理局.保健食品检验与评价技术规范［S］.2003:999.
       
       ［2］徐叔云.药理实验方法学，第3版［M］.北京:人民卫生出版社,2002:231.
       
       ［3］王 慧,罗 炜,王国华,等.法半夏罗汉果川贝枇杷膏的长期毒性试验研究［J］.河北医药,2005,27(5):387.