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       【摘要】 
       目的在无机陶瓷膜精制连花清瘟颗粒过程中，考察不同孔径的膜对该体系的适用性，并进行膜过程优化设计。方法以连花清瘟水提液为研究对象，测定了3种不同孔径膜及不同操作参数下对膜通量及有效成分含量的变化。结果50 nm膜的膜通量最大，甘草酸及绿原酸转移率最高，最佳大生产过滤条件为操作压差为0.08～0.12 MPa，过滤温度50～60℃,膜面流速3.0 m/s；当过滤液浓缩到原液体积1/10时，加入相同体积的水，有效成分转移率达80%以上，即可结束过滤。采用强酸、强碱交替清洗，膜通量可恢复99%以上。结论采用无机陶瓷膜超滤技术精制连花清瘟颗粒是可行的，并为陶瓷膜分离技术应用于其它中药水提液的精制提供了依据。
       【关键词】  连花清瘟颗粒； 陶瓷膜超滤； 精制； 分离技术
        Study on the Refinement of Lianhua Qingwen Granule with Inorganic Pottery MembranesWEI Xuejun, CHEN Zhanli, SUN Changrong, FAN Wencheng, SHI Runbo　Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Company Limited，Shijiazhuang，Hebei  050038, ChinaAbstract:ObjectiveTo observe the effect of the different bore diameter membranes on the parameters of technologies of Lianhua Qingwen Granules and to optimize the process of membrane filtration. Methods Three different membranes were tested under different parameters of operation to observe the changes in membrane flux and the content of effective components by Lianhua Qingwen Granules. Results The membrane with the 50nm had the great flux , the transfer rates of glycyrrhizin and chlorogenic acid were the highest. The optimum conditions were that the operation differential pressure was 0.08～0.12 MPa, the operation temperature was 50～60℃, and the membrane surface flow rate was 3. 0 m/s. When the volume of filtration solution was condensed to 1/10 of former, entering the same volume water into it, and when the effective components transfer late reached 80%，the filtration was finished. Using the strong acid and strong alkali to wash it in turn ,the flux could arrice above 99%. Conclusion A good result can be obtained by adopting the technology of Inorganic Pottery Membranes microfiltration to refine Lianhua Qingwen Granule and This provides the foundation for the application of pottery membrane microfiltration in the refinement of water extraction of other Chinese medicines.
       Key words:Lianhua Qingwen Granule;  Pottery membrane microfiltration;  Refinement;  Isolation technology
       
       连花清瘟颗粒是石家庄以岭药业股份有限公司新产品,为复方中药制剂，由金银花、板蓝根、红景天、甘草等13味中药组成，具有清瘟解毒宣肺泻热的功效，用于治疗流行性感冒属热证袭肺证，已被广泛应用于临床。
        陶瓷膜超滤技术在中药提取分离应用日益增多，陶瓷膜超滤是根据膜孔径大小特征对中药提取液中各药效组方依分子大小进行分离过程［1］；本文采用陶瓷膜分离技术对连花清瘟颗粒精制工艺进行研究，以膜通量、有效成分透过率为指标，综合考察不同孔径的无机陶瓷膜对连花清瘟颗粒精制的适用性，药液浓度、流速、操作压力及时间等工艺参数对陶瓷膜超滤精制过程的影响，研究合理可行的精制工艺，探讨无机陶瓷膜超滤技术在中药提取液精制产业化生产领域的应用前景。
       1  仪器与材料
       1.1  仪器与装置
       陶瓷膜超滤装置采用法国TAMI公司提供的的陶瓷膜试验装置，膜元件材质：Al2O3，孔径：0.2 μm,0.8 μm, 30 nm，50 nm，几何形状：39通道，管长1 000 mm，直径：25 mm，单只管面积0.2 m2；TU-1810S型紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）；Agentl110型HPLC(Agent)。
       1.2  试剂与对照
       品绿原酸和甘草酸对照品购于中国药品生物制品检定所；所用试剂均为分析纯。
       1.3  药材
       金银花、板蓝根、红景天、甘草等药材购于安国药材市场，经本公司质检中心鉴别均符合《中国药典》2005版（Ⅰ部）有关项下规定［2］。
       2  方法
       2.1  药材提取方法按处方称取药材，加8倍量水提取2次，第1次2 h，第2次1.5 h，过滤后合并滤液，称重并取样。
       2.2  过滤试验流程采用批处理间歇式操作过程，通常一次性取液200 L左右，连续地对物料进行澄清过滤浓缩，定时对滤液进行取样，当料液浓缩至只剩20 L左右时，加入20 L左右透析水，将无效成成从料液中透析出，转移到过滤液中，从而提高有效成成的收率，最后将料液浓缩至20 L时停止过滤。将滤液和截留液分别称重，取样检验。每批料液过滤完成后，使用碱和酸等清洗剂进行膜的再生，以便下次再用。
       2.3  绿原酸测定方法绿原酸按《中国药典》2005版Ⅰ部收载的高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，以乙腈-0.4%磷酸溶液（13∶87）为流动相，检测波长为327 nm。
       2.4  甘草酸测定方法甘草酸按《中国药典》2005版Ⅰ部收载的高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，以甲醇-0.2 mol/L醋酸胺溶液-冰醋酸（67∶33∶1）为流动相，检测波长为250 nm。
       3  结果
       3.1  膜孔径对膜通量及截留性能的影响
       见表1。连花清瘟水提液在温度60℃，压差0.1 MP条件下，分别经孔径为0.2 μm，50 nm，30 nm的Al2O3无机陶瓷膜处理，以膜渗透通量和绿原酸和甘草酸转移率为指标，确定适用膜型号，并考察无机陶瓷膜对该体系的适用性。表1为膜孔径对渗透性能影响，从表中可看出，50 nm膜的膜渗透通量和甘草酸及绿原酸转移率均明显高于其它两种，因此，对于本体系，3种孔径的Al2O3膜中，50 nm最适用。表1  膜孔径对渗透性能的影响（略）
       去除率或转移率（%）=（渗透液体积或成分含量÷原液体积或成分含量）×100%
       
       固形物去除率（%）=（原药液固形物总量-过滤液固形物总量）/原药液固形物总量×100%
       3.2  提取液温度对膜通量及截留性能的影响
       （见图1）。图1示连花清瘟水提液在压差0.1 MP，经孔径50 nm的Al2O3无机陶瓷膜过滤条件下，膜渗透通量与温度之间的关系，实验显示，温度在低于20℃时，不易过滤，膜渗透通量较低，随着温度的升高，膜渗透通量显著提高，在温度过高时滤液经冷却后易出现浑浊现象，过高温度也导致能耗高，增加生产成本，所以应以50～60℃作为合适的大生产过滤温度。
       3.3  操作压差对膜通量及截留性能的影响
       （见图2）。操作压差为影响膜渗透通量的因素之一，图2为0.5 nmAl2O3膜，60℃，膜面流速为3 m/s条件下测得的不同操作压差下的膜渗透通量值，结果表明，在压差低于0.12 MPa时，膜渗透通量随着压差增大而增大，压差超过0.12 MPa，膜渗透通量随着压差增大会减少，鉴于压力太大会对膜组件以及管道造成较大损耗，因此确定本体系的适合的操作压差为0.08～0.12 MPa。
       3.4  超滤时间对膜渗透通量的影响
       （见图3）。图3所示为条件为0.5 nm Al2O3膜，50℃，压差0.1 MPa条件下测得的膜渗透通量随过滤时间的变化关系曲线。从图3中看出，随着过滤时间的增加，膜渗透通量在不断减少，在开始过滤的前30 min内，膜渗透通量衰减的速率较大，随后膜渗透通量衰减的速率较缓慢；这主要是由于在开始过滤前30 min内，在膜表面形成沉积层以及膜孔径堵塞，而导致过滤阻力急剧增加，膜渗透通量衰减的速率较大，随着膜表面沉积层和膜的堵塞趋于稳定，膜渗透通量衰减的速率也趋于缓慢。
       3.5  膜面流速对膜渗透通量的影响
       适宜的流速能降低浓差极化，能降低膜面沉积层厚度，可提高膜渗透通量；图4所示为在0.5 nm Al2O3膜，50℃，压差0.1 MPa条件下，考察了膜面流速分别为2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5 m/s时的膜渗透通量变化曲线。试验结果显示随膜面流速的增加，稳定通量逐渐增加，但增大幅度很小；当流速达到3.5 m/s后，通量增大已不明显，基本保持不变，而当流速为4.5 m/s时滤液产生了大量泡沫，不利于操作，同时在实际生产过程中，过高的流速会使能耗增大；在本体系中选用3.0 m/s的膜面流速，即可提高膜渗透通量又可节约能耗。
       3.6  超滤终点的判定
       本实验膜分离操作终点需依据膜通量大小、截留液中有效成分含量和药液收得率等作为指标综合判定超滤终点，采用在0.5 nm Al2O3膜，50℃，压差0.1 MPa条件下，一次性取液200 L左右，进行澄清过滤，当料液浓缩至只剩20 L左右时，在截留液内加入20 L左右去离子水，接着过滤，当料液又浓缩至20 L时得第1次加水滤液; 再加入20 L左右去离子水，继续浓缩至只剩20 L左右时停止过滤得第2次加水滤液，结果见表2；本实验表明，从大生产和经济角度考虑，当料液浓缩至只剩原滤液10%体积左右时，加入第1次相同体积的去离子水，就可提高滤液中有效成分。
       3.7  陶瓷膜的清洗与再生
       实际生产中，膜渗透通量会不断降低，系统中膜污染主要是由于膜吸附截留污染物粒子从而在膜表面形成一层污染物造成的，即形成表面沉积层，并且，这一阻力是控制膜的微滤性能和污染情况的主要阻力之一。这就需要定时对膜进行清洗，以延长膜的寿命，降低生产成本，提高产品收率。本系统采用强酸、强碱交替清洗的方法，在过滤停止后马上对设备进行清洗，清洗时先用无离子水洗两次，再用去离子水配制 2.0%NaOH对膜清洗，并加热控制温度不超过 85℃，清洗 40 min后，用去离子水冲洗两次，再用 1.0%HNO3对膜清洗，控制温度不超过 55℃，清洗30 min后将酸液排尽，用去离子水冲洗两次，将设备冲成中性，测定膜通量的恢复率。结果见表3。结果表明经清洗后膜通量得到很好恢复。表2  洗水用量对连花清瘟有效成分的影响（略）表3  膜的清洗效果（略）
       3.8  有效成分的含量测定结果
       利用高效液相分别测定了超滤前后滤液中绿原酸、甘草酸的含量。结果见表4。表4  超滤前后有效成分比较（略）
        固形物去除率（%）=（原药液固形物总量-过滤液固形物总量）/原药液固形物总量×100%
       
       转移率（%）=（过滤液成分含量÷原液成分含量）×100%
       4  讨论
        比较了3种孔径氧化铝膜的分离性能,认为孔径为50 nm的陶瓷膜对连花清瘟水提液具有较好的分离效果,渗透通量大,有效成分转移率比较高。
        通过本实验确定本体系过滤操作参数:操作压差0.08～0.12 MPa，过滤温度50～60℃,膜面流速3.0 m/s为合适的大生产过滤条件。
        微滤过程中,药液浓缩到一定程度时,一次加入原药液10%的去离子水,当微滤液收率达到原药液的100%左右时,有效成分保留率可达80% ,即可结束微滤。
        采用强酸、强碱交替清洗的方法，膜通量的恢复率可达到90%以上。
        本实验证明陶瓷膜超滤精制连花清瘟水提液工艺是可行的，其优点为杂质去除比较彻底，料液处理简单，产品质量得到保证，膜清洗方便，并可反复再生。
       【参考文献】
         1］黄仲淘.无机膜技术及其应用［M］.北京：中国石化出版社，1999：250.
       
       ［2］国家药典委员会.中国药典, Ⅰ部［S］.北京:化学工业出版社, 2005:135，59.