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       【摘要】 
       关于肿瘤的疗效评价，不管是西医还是中医，历来是以肿瘤大小的变化作为主要指标。但是随着医学的发展，人们认识到这种疗效评价方法，已不能完全准确反映临床治疗的效果。稳定瘤体，提高生存质量，延长生存期，逐渐成为肿瘤患者及医务人员追求的目标，人们越来越倾向于寻找一种更合理的肿瘤的临床疗效评价体系。文章以原发性肺癌为例，对近十年的中医药治疗原发性肺癌临床疗效评价体系的研究现状进行了总结。
       【关键词】  原发性肺癌； 疗效评价； 综述； 中医药
       Study Advance on the Clinical Evaluation System of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Lung Cancer
       YANG Qiong,ZHU Huirong,YAN Haixia
       1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203, China; 2. Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
       Abstract:The effect of tumor is always evaluated by the size of the tumor no matter in the western medicine or in the traditional Chinese medicine.But with the progress of the medical science, people have recognized that this evaluation system is limited, it can not reflect the effect of the treatment accurately. Stabilizing the size of the tumor, improving the quality of life, prolonging the patients" survival period become more and more important, and they have become the ultimate goals of the patients and the doctors. Now people are tending to find a more proper evaluation system. This summary took the primary lung cancer for example to sum up the progress study of the clinical evaluation system within the latest ten years.
       Key words:Primary lung cancer;  Evaluation;  Summary;  TCM
       
       临床治疗肿瘤以肿瘤大小的变化作为疗效评价的主要指标，这也是WHO通用的评价方法。近年来，这一观念在逐渐改变，改善患者生活质量已成为肿瘤临床治疗的终点目标之一，对患者生活质量评估成为目前临床疗效评价系统的重要组成部分。中医治疗肿瘤在改善症状、提高生存质量、延长生存期方面具有一定的优势［1］。建立符合中医临床特点的疗效评价体系迫在眉睫。已有学者在建立有效的中医疗效评价体系方面做了一些工作。
        本文从肿瘤大小、生存期与生存质量、症状改善与积分、生化免疫指标等几方面对肺癌临床疗效评价体系的研究现状作一综述。
       1  肿瘤大小
        肿瘤的临床疗效评价历来都是以肿瘤大小的变化作为评价标准，肺癌的疗效评价也一样，目前一般用：WHO通用评价方法与RECIST评价方法［1～3］。
        二者按照治疗效果均分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病灶稳定（SD）和疾病进展（PD）。CR指所有已知病灶消失并保持最少4周。WHO标准的PR指肿瘤双径乘积之和减少50％，并保持4周以上；RECIST标准指肿瘤最大单径之和减少30％，并保持4周以上。WHO标准定义PD为双径乘积之和增加25％或出现新病灶，RECIST标准指最大单径之和（LDs）增加20％或出现新病灶。所有其他病灶归为病情稳定SD。WHO标准的特点是以肿瘤的最长径与其最大垂直径的乘积来进行疗效评估；而RECIST标准的特点是采用肿瘤最大直径的变化率来进行疗效评估。RECIST标准是针对WHO标准存在很多问题，如肿瘤病灶有可测量、可评价和不可测量但可评价的差别，同一器官或多个器官中有多个病灶时，应测量的病灶数目也没有具体要求等，于2000年欧洲癌症研究与治疗协会（EORTC）、美同国立癌症研究所（NCI）及加拿大国立癌症研究所（NCI）提出的抗肿瘤药对实体肿瘤客观疗效评定的新标准。
        RECIST标准与WHO标准对CR的定义同，而对PR的定义虽有不同，但两种评价标准的反应率基本相同［3］。James等认为WHO标准可能过高地判定PD（双径乘积增加25%相当于肿瘤体积增加40%），从而使得某些病例丧失了治疗的机会，因此定义RECIST的PD标准为最大直径增加20%以上（双径增加20%相当于肿瘤体积增加73%），但该PD标准是否适用，需要长期大量的研究比较［2］。
        中医药治疗肿瘤的优势在于改善患者的症状、提高生存质量，而缩小病灶的优势可能并不明显。因此，在临床实际中，存在患者主观感觉与局部病灶大小不一致、病灶大小变化与生存期长短不一致以及带瘤生存等现象。国内外学者均意识到，现行疗效评价标准应进一步补充和完善［4］。所以，人们开始试图探索新的疗效评价方法。
       2  生存期和生活质量
        延长生存期和改善生活质量应该是肿瘤患者就医的主要目的，也是医务人员研究的主要方向。研究者们将生存期、生存质量作为评价临床肺癌疗效的参考指标，做了大量的工作。
       2.1  生存期生存期主要作为肿瘤远（中）期疗效观察及预后估计的指标，为一种非直接观察指标，是恶性肿瘤治疗的最终目的之一［5］。生存期的评价包括生存率、平均生存期、中位生存期等方面。它们都有各自不同但却相关的评价意义。不少文献以其作为疗效评价的一个方面［6,7］。
       2.2  生活质量（又称生存质量）目前在国际上，对患者生活质量评估已成为临床疗效评价系统的重要组成部分。Demierre等［8］提出：“当治愈仍不可确定时，应该开始治疗患者而不仅仅是肿瘤。”欧洲生活质量评估协调小组、美国食品及药物管理局健康相关生活质量工作组、国际药物经济与疗效研究协会、国际生活质量研究协会共同组成的筹委会提出，临床疗效评估应包括以下4个方面内容：临床人员报告成果，生理报告成果，照顾者报告成果和患者报告成果［9］。其中生活质量属于患者报告成果的重要内容［4］。国内外常用于肺癌的生存质量测定量表主要有以下几种。
       2.2.1  行为状态量表（Karnofsky Performance Status，KPS）KPS是Karnofsky于1948年开发的最早应用生活自理能力及活动情况来评估肺癌患者预后和选择治疗方法的量表。其每个项目分为10个等级，评分范围为0～100分，由医务人员根据病情变化对病人进行评估。因其不包括病人的主观感受，又缺少心理状态及社会状态方面的内容，故严格来讲，只能算是生存质量的一部分。国内大部分的研究仍使用此表作为生存质量评价的指标。一般治疗后评分增高大于等于10分者为升高，减少大于等于10分者为降低，增高或减少不足10分者为稳定［10］。
       2.2.2  简明健康状况调查表（medical outcomes study short form 36，MOS SF-36）由美国医学结局研究组（Medical Outcome Study，MOS）研制的简明健康状况调查表。它包括11项共36个问题，分为生理功能（PF）、躯体角色（RP）、身体疼痛（BP） 、总体健康（GH）、活力（VT）、社会功能（SF）、情感角色（RE）和心理健康（MH）8个方面。它是一个普适性量表，但也有学者将其应用于肺癌领域，以观察不同治疗方案对病人生存质量的影响［11］。
       2.2.3  癌症病人生活功能指标（The Functional Living Index-Cancer，FLIC）量表1984年Schipper等建立的FLIC量表包括了22个条目，每个条目的回答均在一条1～7的线段上划记。此量表可比较全面地描述病人的活动能力、角色执行能力、社交能力、症状、情绪及主观感受等。虽然它不是肺癌特异性量表，但仍被不少学者应用于肺癌领域［12］。
       2.2.4  癌症康复评价系统（Cancer Rehabilitation Evaluation System，CARES）量表该量表由Schag于1990年制定，量表包括139 个项目， 用于全面评价癌症病人生命质量。包含了躯体、心理、医患关系、婚姻和性功能5个方面，可用于全面评价癌症患者的生存质量。此量表还可测量患者恢复的能力，使病人认识到对他们有益的因素。1991年作者又简化为含59个项目的简表（CARES-SF）。Sarna［13］曾用CARES-SF对女性肺癌患者的生命质量进行了评定。
       2.2.5  肺癌症状量表（Lung Cancer Symptom Scale，LCSS）LCSS是Gralla等人在20世纪80年代始研制的。该量表是针对肺癌病人的特异性量表，测评了与肺癌相关的6个主要症状及其对全身症状、功能活力和总生存质量的影响。此量表分为病人填写和医师填写两部分，病人部分由9个条目组成，每个条目的回答均在一条10 mm的线段上划记。医师部分主要就患者症状的数量和严重程度上进行评价，采用5等级法做答。此表主要侧重于身体和功能方面的评价，心理和社会状况方面评价较少。适用于对患者预后的预测，新药、新治疗方案疗效的评价和筛选［14，15］。
       2.2.6  肺癌日记卡（Daily Diary Card，DDC）最初由英国医学研究会（Medical Research Council，MRC）设计，1990年Geddes在MRC的基础上又设计了一种日记卡。新量表包括了恶心呕吐、食欲、睡眠、情绪、疼痛、疾病感、活动能力和健康状况8个方面，每个方面分为很好、一般、差和很差4个等级。患者根据自身症状和一般情况每日填写，因此其依从性较差，资料很难收集完整。多用于评价小细胞肺癌患者化疗毒副作用对生存质量的影响，选择最佳的治疗方案［16］。
       2.2.7  欧洲癌症研究与治疗组织（The European organization of research and treatment of cancer，EORTC）系列量表EORTC系列量表包括生存质量核心量表（QLQ-C30）和肺癌特异性模块（QLQ-LC13），是欧洲癌症研究与治疗组织于1986年始研究的面向癌症病人的生存质量量表。核心量表是共性模块，包括了5个功能量表：躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能和社会功能；3个症状子量表：乏力、疼痛和恶心呕吐；6个单项测量项目和1个整体生活质量评估项目。而肺癌特异性模块是对核心模块的补充，包括了13个肺癌相关的症状及治疗引起的副作用，与核心量表配合使用可全面地评价肺癌患者的生存质量。故在临床中的应用相当广泛，可用于评价治疗效果，选择最佳治疗方案［17］。
       2.2.8  癌症治疗功能评价-肺癌（Functional assessment for cancer therapy-Lung，FACT-L）量表FACT-L量表是由美国芝加哥医学中心的Cella等研制的癌症治疗功能评价系统中的肺癌特异性量表，该量表是由一个测量癌症病人共性部分的一般量表和一个与肺癌相关的特异性症状模块组成。前部分包括了34个问题，从身体状况、社会/家庭状况、医患关系、情绪状况和功能状况5个方面对生存质量进行评价，每一方面最后均有一个总的评价项目，是患者就此部分对生存质量影响程度的总的评分。后一部分包括l0个由肺癌引起的症状。全表采用自评的方式填写。由于它较全面地覆盖了肺部症状，故研究者认为此量表不仅仅适用于肺癌病人，还可试用于其他慢性肺部疾患的患者。此表在临床的使用也相当广泛，用于临床Ⅱ、Ⅲ期试验，可全面评估肺癌患者的生存质量，例如广州中医药大学附属二肿瘤科所承担的科技部“十五”重点攻关项目，就采用FACT-L量表［18］。
       2.2.9  东部协作组体能状态计分（East cooperative oncology group performance status，ECOG）量表ECOG是《疼痛评估医生问卷》（Cancer pain severity and treatment survey physician pain assessment，PPA）中反映病人综合生活、工作能力的量表，依病人功能状态的好与差，将量表分0至Ⅳ级，0 级表示“完全活动自如，能做生病前的所有事情，不受限制”；Ⅳ级表示“完全不能活动，生活完全不能自理，完全卧床”。有文献报道以ECOG标准作为肺癌疗效评价的一项指标［19］。
       
       上述量表中，SF - 36、FLIC、CARES 等均不是特异性量表，现已少用。据统计，测定肺癌患者生存质量的量表目前已超过50种。经过多年的筛选，目前QLQ-C30+QLQ-LC13被认为是目前能全面评价晚期肺癌生活质量最好的测评量表［20］。
       
       国内关于质量评分表的研究起步较晚，但目前有中国特色，符合中国国情的肺癌生存质量量表研究也不少。如杨军、蔡映云等研制了肺癌病人生存质量评价表，证明有较好的效度，信度和反应度［21］，上海胸科医院陆舜设计了中国人肺癌生存质量评价表，共5个因子64个条目，测评结果亦显示较好的敏感性、重复性和有效性［22］。此外还有上海胸科医院廖美琳等［23］设计了一份肺癌患者生活质量评价表等等。
       3  临床症状改善与积分
        以治疗前后主要症状的变化作为临床疗效评价的一项指标。
       3.1  症状改善例如：以咳嗽、咯血、胸痛、气急、发热、纳呆作为评价疗效的一个方面［10］；以体重变化［24］、全身反应、消化道反应［25］等作为疗效评价的一个方面。另外，有仅针对肺癌单一症状改善的研究文献，比如：晚期肺癌咯血的疗效评定标准：①完全缓解（CR）：经中药治疗后咯血控制，症状消失；②部分缓解（PR）：经中药治疗后，咯血减少，症状改善；③无效（NR）：经中药治疗后，咯血无变化［26］。
       3.2  症状积分各组治疗前后病种主要症状积分比较。例如：有文献将治疗前后的除气阴两虚病种之外的主要具体症状（咳嗽、咳血、胸痛、发热）积分比较。将各症状的记分累计即为积分，各组分别计算治疗前后的积分以进行疗效判定和比较。疗效判断标准：治疗后症状消失或积分减少＞2/ 3，为显效；治疗后症状积分减少1/3～2/3者，为有效；治疗后症状无减少或减少＜1/3者，为无效［27］。
       4  生化免疫指标
       4.1  神经内分泌免疫指标T细胞亚群和NK细胞百分率的变化，可作为疗效评价和预后判断的一个有效指标［28］。T细胞亚群和NK细胞作为反映机体特异性细胞免疫和非特异性细胞免疫的免疫指标，已用于药物治疗肿瘤疾病的疗效评价和预后判断中［29］。
       
       此外，尚有文献以β-内啡肽（β-EP）、雌二醇（E2）、LAK细胞杀伤活性、淋巴细胞因子IL-2水平、肿瘤坏死因子（TNF）水平等作为临床疗效观察的指标［24］。
       4.2  肿瘤指标
       4.2.1  癌胚抗原（Carcinoma embryonic Antigen，CEA）国外学者研究发现CEA在肺腺癌患者化疗有效病例浓度明显下降，故于化疗前后检测血清CEA水平可以有助疗效评价［30］。
       4.2.2  神经元特异性烯醇化酶（neuron－specific enolase，NSE）NSE是肺癌化疗效果观察和随访的有效指标，对化疗产生反应后此酶水平会下降，病情完全缓解后其可达正常水平［31］。
       4.2.3  肿瘤相关物质（tumor specific growth factor，TSGF）TSGF是恶性肿瘤的共有物质，且能随病情变化出现明显的升高或降低，这一生物学特性是以往其他肿瘤标志物所不具备（其他肿瘤标志物均随病程发展而增高，但早期数值不高而且变化不够灵敏），故可作为肿瘤的疗效观察和早期检测的指标［32］。
       4.2.4  血清糖链抗原CA211、CA242水平随肿瘤分期的增加逐渐升高，其还能预示肺癌预后，并有助于判定手术疗效。有研究发现CA242在通过化疗获得疗效病例中其浓度明显低于对化疗无反应者［30］。
        除了以上所述的指标，也有文献将血小板（PLT）、血红蛋白（Hb）、白细胞（WBC）等作为临床疗效的客观观察指标［25］。
       5  其他
        目前，关于肺癌的疗效评价，大部分研究是综合考虑肿瘤大小，生存期，生活质量，生化指标等多方面的指标［33，34］。但也有相对比较灵活的疗效评价标准，如有文献通过生活质量评定、生存时间评定、肿瘤缓解率评定及药物毒副反应四者的综合积分来判断疗效［35］等等。
       6  问题与展望
        综上所述，近年来关于肺癌的疗效评价方法主要有肿瘤大小、生活质量、生存期、生化指标等，一般以多项指标的联合应用为主。但是以西医的疗效评价体系来评价中医疗效，存在着某些指标与患者的主观感受等不一致的矛盾。从循证医学（evidence-based medicine，EBM）的研究方法来讲，基于西方哲学思维的证据和基于东方传统文化的证据是存在差异的，证据的不同就可能导致评价结果的不同［36］。除此之外，生存质量评价量表方面，也缺乏能够准确反应中医症状和治疗特色的专用量表［18］。而且，中医对所谓的PRO(patient report outcome) 的考察和测评多是传统的医生口头询问和患者的口头回答等方式，仍然停留在传统单纯的模糊的经验现象积累阶段［37］。所以，对这些软指标的评价，是中医客观化的重要内容。
        但是，关于中医的客观化问题这方面，已有学者做过不少工作，比如舌脉象仪的研究，利用计算机技术可以避免由于经验不足和人为误差带来的主观干扰，有助于提高中医诊疗手段客观性和可重复性，较好地保证诊断的正确率，从而为中医疗效客观化评价带来了福音。
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