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       【摘要】 
       目的观察清燥救肺汤加黄芪对局部中晚期胸部肿瘤放射治疗的肺保护作用及对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、内皮素(ET)表达水平的影响。方法将局部中晚期胸部肿瘤放射治疗者随机分为治疗组和对照组。治疗组在放射治疗开始起服用清燥救肺汤200 ml，黄芪口服液10 ml，2次/d，连续6个月。放射治疗前后测定血浆TNF-α和ET，放射治疗开始15 d起观测临床症状、高分辨率CT和肺弥散功能。结果治疗组放射治疗前血浆TNF-α为（1.92±0.49）ng/ml，放射治疗后为（2.51±0.73）ng/ml；对照组放射治疗前为（1.90±0.51）ng/ml，放射治疗后为（5.12±1.01）ng/ml，较治疗组明显升高（P<0.001）。治疗组放射治疗前血浆ET为（56.73±18.35）pg/ml，放射治疗后为（68.97±21.76）pg/ml；对照组放射治疗前为（58.93±16.98）pg/ml，放射治疗后为（97.87±37.83）pg/ml，明显升高（P<0.001）。放射治疗开始后5个月和10个月治疗组CO弥散量下降情况较对照组差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组和对照组急性放射性肺炎和肺纤维化的发生率比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论清燥救肺汤加黄芪能抑制放射治疗后血浆TNF-α、ET的过度表达，降低放射治疗后弥散功能的恶化，可以用于放射性肺损伤的治疗和预防。
       【关键词】  放射治疗　 清燥救肺汤　 黄芪　 肺损伤　肿瘤坏死因子　 内皮素
       Effect“Qin Zao Jiu Fei Recipe” and Astragalus Membranaceus on Radiation-induced  Lung Injury and Levels of Plasma Tumor Necrosis Factor-α(TNF-α)and Endothelin (ET)
       XI Lei, XIA Dehong, SHEN Weisheng, XU Chen, ZHOU Jianbo, SHU Zhongqin, YU Bo, HOU Xinheng, WANG Ke
       Jiangyin Hospital of Medical College,Southeast University, Jiangyin 214400, China
       Abstract：ObjectiveTo observe the effect of “Qin Zao Jiu Fei Recipe” and Astragalus membranaceus on radiation-induced lung injury and levels of plasma tumor necrosis factor-α(TNF-α)and endothelin (ET) in partial mid and late stage chest tumor patients with lung radiotherapy. MethodsThe partial mid and late stage chest tumor patients were randomly divided into control group and therapy group, therapy group was treated with  “Qin Zao Jiu Fei Recipe” 200 ml ,po,bid and Astragalus membranaceus10 ml,po,bid before radiotherapy and continued for 6 months.Plasma TNF-α and ET were examined before and at the end of radiotherapy,Clinicalsymptoms,lung function and high-resolution computed tomography of thorax were evaluated after 15 days of radiotherapy.ResultsBefore radiotherapy, plasma TNF-α for（1.92±0.49）ng/ml in therapy group and （1.90±0.51）ng/m in control group,at the end of radiotherapy,the level of  plasma TNF-α in control group was much higher than in therapy group(5.12±1.01ng/ml vs2.51±0.73ng/ml，P<0.001）.Before radiotherapy, plasma ET  was（56.73±18.35）pg/ml in therapy group and （58.93±16.98）pg/ml in control group,at the end of radiotherapy,the level of  plasma ET in control group was much higher than that of therapy group(97.87±37.83 pg/ml vs 68.97±21.76 pg/ml，P<0.001）.Five months and ten months after radiotherapy,reduced CO diffusion capacity of lung (DLCO) in therapy group were less than that of the control group(P<0.05), and there was significant difference between the two groups.Occurrence rate of radioactive pneumonia and pulmonary fibrosis was significant difference between the two groups(P<0.05).Conclusion“Qin Zao Jiu Fei Recipe” and Astragalus membranaceus can inhibit overexpression of plasma TNF-α and ET after radiotherapy,and may reduce the severity of dysfunction lung injury. “Qin Zao Jiu Fei Recipe” and Astragalus membranaceus can prevent and treat raduation-induced lung injury.
       Key words：Radiotherapy;  Qin Zao Jiu Fei Recipe;  Astragalus membranaceus;  Lung injuries;  TNF-α ；  ET
       
       放射性肺组织损伤包括放射性肺炎和放射性肺纤维化，是局部中晚期胸部肿瘤患者在放射治疗中最常见且严重的并发症，影响患者的生存质量，严重者常使放射治疗中断。本研究用古方“清燥救肺汤”再加黄芪来治疗患者，并观察其对放射性肺损伤的干预作用及其对TNF-α、ET表达水平的影响。
       1  资料与方法
       1.1  病例的选择2007-04～2008-07病理学证实的局部中晚期胸部肿瘤（乳腺癌、胸腺癌、肺癌、食管癌等）需要进行放射治疗并签订知情同意书愿意合作患者82例。按患者入院顺序随机分成放射治疗加清燥救肺汤加黄芪组（治疗组）44例，有6例没有完成试验，失访8例，其中30例完成试验纳入统计；30例中，男15例，女15例，年龄40～71岁，平均（50±10）岁；放射治疗前有化疗史的13例。单纯放射治疗组（对照组）38例，有5例没有完成试验，失访3例，其中30例完成试验纳入统计；30例中，男12例，女18例，年龄41～70岁，平均（50±10）岁；放射治疗前有化疗史的10例。化疗方案采用肺毒性较小的方案，两组相同肿瘤患者采用化疗方案完全相同无差异。两组在患者的性别、年龄、病情等方面差异无统计学意义，具有可比性。本试验经过医院学术委员会批准。
       1.2  病例的排除患者排除既往有矽肺、间质性肺炎、慢性支气管炎、肺气肿及心脏病史，脑部、腹部CT和全身骨扫描有转移者和预计生存期<6个月的患者不予入选，放射治疗后需要进行化疗的患者不予入选。
       1.3  放射治疗前患者CO弥散量测定治疗组为(97.4±20.5)%，对照组为(98.4±20.3%)；测定结果以实测值占预计值百分比表示。两组比较差异无统计学意义（t=0.87，P>0.05）。
       1.4  放射治疗方案肺的照射体积均在V20<30%的情况下，肿瘤的体积不包括在肺的总体积内。36例肺癌中13例常规放射治疗，中位总剂量60 Gy，平均30～75 Gy，15例先常规放射治疗后适形放射治疗，中位总剂量74Gy，平均65～75 Gy，8例全程适形放射治疗，中位总剂量74Gy，平均45～75Gy；11例乳腺癌常规放射治疗，中位总剂量48Gy，平均45～50Gy；9例食管癌常规放射治疗，总剂量65Gy；4例胸腺癌常规放射治疗，总剂量60Gy。两组患者放射治疗方案、总剂量及分次剂量均差异无统计学意义(P>0.05)。
       1.5  处方与服药方法清燥救肺汤组成及用量：桑叶9 g，石膏(锻)8 g，甘草、胡麻仁、阿胶、制枇杷叶各3 g，人参、杏仁各2 g，麦冬4 g；1剂/d，由本院中药房煎药室统一制备每袋200 ml，1袋，2次/d。黄芪（黄芪精口服液，扬子江药业集团生产）10ml，口服，2次/d。放射治疗第1天开始给药，连续6个月。
       1.6  放射性肺损伤的评价急性放射性肺损伤根据RTOG标准分0～5级（第5级为死亡），临床症状≥2级者为观察指标，从放射治疗开始第15天起，密切观察临床症状如咳嗽、活动后胸闷气短，如伴有感染，可出现发热。放射性肺损伤的诊断以临床症状和影像学检查为依据：在放射野或周围弥漫模糊的片状影、不透明的毛玻璃样改变或实变者，病变范围沿放射野行走或超出放射野，为放射性肺损伤改变。
       1.7  肺弥散功能检测放射治疗前和放射治疗开始后5个月和10个月各检查1次。测定仪器为美国BD公司的肺功能检测仪（SM6200）。测定CO弥散量（DLCO），测定结果以实测值占预计值百分比表示。
       1.8  血浆TNF-α、ET检测放射治疗前和放射治疗结束时分别测定血浆TNF-α、ET含量，TNF-α采用由法国Diaclone公司生产的试剂盒进行测定，ET采用由美国Adlitteram Diagnostic Laboratories公司生产的试剂盒进行测定，均采用ELISA法，严格按照试剂盒说明书进行，质量控制和定标结果均在要求范围内。
       1.9  统计学处理采用SPSS12.0软件处理。均数间比较用配对t检验，组间百分率的比较采用χ2检验。
       2  结果
       2.1  放射治疗前、后血浆TNF-α含量变化放射治疗后对照组血浆TNF-α明显升高，与治疗组比较，差异有统计学意义（χ2=7.53，P<0.001）。结果见表1。表1  两组放射治疗前、后血浆TNF-α含量变化比较（略）
       2.2  放射治疗前、后血浆ET含量变化放射治疗后对照组血浆ET明显升高，与治疗组比较，差异有统计学意义（χ2=6.87，P<0.001）。结果见表2。表2  两组放射治疗前、后血浆ET含量变化（略）
       2.3  放射治疗前、后肺弥散功能变化
       以放射治疗开始后5个月和10个月肺弥散功能测定值与放射治疗前肺弥散功能测定值比较，分为下降<10%、下降10%～25%、下降>25%3种情况。放射治疗后5个月和10个月治疗组DLCO明显下降（下降>25%）者和对照组相比较差异有统计学意义（χ2=3.94，3.86，3.69；P<0.05）。结果见表3。表3  两组放射治疗前、后肺功能（DLCO）结果比较（略）
       2.4  放射治疗后放射性肺损伤发病情况
       从放射治疗第15天开始进行对比研究，3个月后的放射性肺炎，5个月和10个月的肺纤维化情况于治疗组均有明显改善。治疗3个月后，放射性肺炎的发生治疗组比较对照组差异有统计学意义（χ2=5.083；P<0.05）。治疗5个月和10个月后，放射性肺纤维化的发生治疗组比较对照组差异有统计学意义（χ2=4.231，4.583；P<0.05）。见表4～5。表4  放射性肺炎的发病情况（略）表5  肺纤维化的发病情况（略）
       2.5  不良反应两组患者均未出现明显心、肝、肾损害等不良反应。
       3  讨论
        放射性肺损伤是胸部肿瘤在放射治疗中最常见且严重的并发症，影响患者的生存质量。目前普遍认为，细胞因子参与了放射性肺损伤的发生和发展。肺照射后数小时就有多种细胞因子表达，细胞因子促进炎性细胞的入侵、聚集和活性，导致急性放射性肺炎的发生［1，2］。
        与放射性肺损伤的发生发展关系密切的细胞因子主要包括介导炎性反应为主的肿瘤性死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）及单核细胞趋化肽（MCP）和促进成纤维细胞增殖分化、调节细胞外基质代谢的转化生长因子β1（TGF-β1）、ET等。TNF-α作为体内细胞因子调节网络的启动因子，发挥着非常强的局部促炎性反应，如改变血管通透性，增加血管渗出，刺激中性粒细胞等炎性细胞的趋化反应，加强单核巨噬细胞的吞噬功能，诱导前列腺素的合成等。同时，TNF-α还具有促进成纤维细胞生长及刺激IL-1、IL-6等其他细胞因子释放的作用［3］。ET是一种促进细胞有丝分裂的细胞因子，能促使肺成纤维细胞增殖［4］。另外ET能使胶原分泌合成增加，而胶原蛋白的合成增加是肺纤维化的主要环节［5］，ET有加重或促进肺纤维化的作用［6］。
        有报道阿米福汀对放射性肺损伤具有保护作用，但阿米福汀在实际应用中有一定的降血压作用和恶心、呕吐作用，使某些患者治疗中断［7］。现代中医认为射线为“火热毒邪”，易损伤气阴，正虚邪入，热邪袭肺，灼津成痰，导致肺气内壅，久病成瘀，肺络瘀阻而肺气不足，此为放射性肺损伤的中医病因病机［8］。
        清燥救肺汤为清代医家喻昌所制，方中重用桑叶质轻性寒，走肺络而宣肺气，以清透肺中燥热之邪，体现了治“上焦如羽，非轻不举”的学术思想；由于桑叶入肺、肝二经，古人称之为“肺家肝药”，兼有清肝热的作用，能够防止在肺的气阴两虚时，遭到肝木的反侮，是为君药。再用石膏之辛寒，凉而能散，有透表解肌之力，以清泻肺热；麦门冬甘寒以润肺养阴，共为臣药。《难经》说“损其肺者益其气”，故用人参益气生津，甘草补益脾胃，有培土生金复津液之妙；阿胶、胡麻仁养阴润肺，使肺得滋润，方能清肃下降，另外润通大肠，则肺金之燥亦可缓解，二药为伍，甘寒濡养力强，则肺之燥者得以清润，诸症自除；杏仁、枇杷叶清肺气、降肺火，以上6味均为佐药。
       
       清燥救肺汤既具有扶正的作用，又具有祛邪的作用，是标本兼治的良方。有研究认为，养阴清热类中药内服，一是通过提高正常组织放射受损阈来降低组织受损程度的［9］，另外可提高过氧化氢酶水平，对消除氧自由基、减少细胞损伤有一定作用［10］，现代药理研究表明由人参和麦冬提取的注射液能提高放疗中鼻咽癌病人的免疫功能；桑叶具有一定的抑菌作用，并对实验动物表现出较强的抗炎活性；杏仁则可降低呼吸道阻力及多形核白细胞比数；而具有清热作用的石膏可加强杀伤微生物和提高机体防御的能力，有助于控制高热感染。清燥救肺汤的组成药物具有以上药理作用，是其治疗放射性肺损害的主要机理。
        黄芪是一种含有多糖、苷、黄酮和微量元素等多种成分的物质，具有多重药理作用。黄芪能减轻肺组织损伤保护肺泡上皮细胞的超微结构，能有效调节细胞免疫功能，促进氧自由基排出，抗脂质过氧化，起到抗纤维化作用［11，12］。另外黄芪能够显著抑制多种放射性肺组织损伤相关细胞因子的表达［11，13］。
        本研究结果表明，在放射治疗期间给予清燥救肺汤加黄芪治疗的患者，放射治疗结束时血浆TNF-α、ET的含量无明显升高，而对照组血浆TNF-α、ET的含量明显升高。DLCO是放射治疗后肺功能改变最为突出的参数，可作为放射性肺损伤的预后指标。研究结果显示，DLCO明显下降者（下降>25%）治疗组明显低于对照组，说明清燥救肺汤加黄芪能降低放射治疗后肺弥散功能的恶化程度。而对治疗组和对照组放射性肺炎和肺纤维化发生率的统计表明，清燥救肺汤加黄芪能明显降低放射性肺炎和肺纤维化发生。
        综上说明，清燥救肺汤加黄芪不仅对早期放射性肺炎而且对晚期肺纤维化均有治疗和保护作用，而且长期应用对心、肝、肾功能没有损害，在临床上用于预防和治疗放射性肺损伤有较好前景。
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