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       【关键词】  广东土牛膝复方制剂；,,制备工艺；,,临床应用
       关键词：广东土牛膝复方制剂；  制备工艺；  临床应用
       广东土牛膝的记载最早始见于清・ 何克谏所著的岭南本草书籍《生草药性备要》，书中以“斑骨相思”为名记载其：“味甘，性平，治跌打伤，壮筋骨，补足胫”［1］。其后的岭南本草著作《本草求原》《岭南采药录》均将其作为专治跌打损伤的药物记载，直到1955年广东新会老中医黄华庭公布他用广东土牛膝治疗白喉有效后，才在广东珠三角地区掀起一股研究应用广东土牛膝治疗咽喉疾病的热潮，其后，广东地区的中药专著《广东中药志》《岭南中草药撮要》《广东省中药材标准》等多把它作为治疗咽喉疾患的要药来收载［2］，如中国人民解放军广州部队后勤部编写的《常用中草药手册》记载：“土牛膝（兰草）别名大泽兰，……性味功能：苦凉，清咽利喉，清热解毒，为喉科常用药，用于防治白喉，扁桃体炎，咽喉炎”［3］。在有关广东土牛膝的制剂应用中，早期以汤剂为主，也有人将单味土牛膝制注射剂，但仅做过动物实验，没有在临床上应用［4］。现在珠三角地区各医院临床上使用的多为合剂、糖浆剂和颗粒剂，也有制成口服液的［5］，均以广东土牛膝为主药的医院自制制剂，虽然各种复方土牛膝制剂的药物配伍不同，制备工艺不同，但在功效主治没多大差别，都是以治疗咽喉疾病为主的。现就其剂型研究进展综述如下。
       　1  临床常用剂型及其制备工艺
       1.1  复方土牛膝合剂广东省佛山市第二人民医院用广东土牛膝500 g，板蓝根300 g，岗梅根500 g组方，按处方用量秤取符合质量要求的药材饮片，加适量水浸泡至药材透心后放入煎锅中煎煮3次，均为2 h/次，合并3次滤液，过滤后浓缩至需要量，加入白糖300 g，煮沸30 min后，加入防腐剂（苯甲酸钠、尼泊金乙酯），搅匀，静置，过滤，加入蒸馏水1 000 ml，搅匀后用无菌瓶分装即得［6］。潘惠萍等根据组方土牛膝100 kg，水杨梅75 kg，岗梅根75 kg，淡竹叶30 kg，蔗糖64 kg，防腐剂适量，也制成合剂，其制备方法是将以上药材置中药提取罐中煎煮2次，均为1.5 h/次。合并2次滤液，置薄膜蒸发器中浓缩至约12万ml，加入适量防腐剂，静置2 d，除去沉淀物，煮沸，加入蔗糖，调节至16万ml，即得。本合剂在临床上可用来治疗咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎等［7］。佛山职工医院生产的合剂是由土牛膝75 kg，北板蓝根45 kg，岗梅根75 kg等组成，取干净药材置于提取锅中加10倍量的自来水，浸泡至药材透心后放入煎锅中煎煮2次，第1次1.5 h，第2次1.0 h。合并2次滤液，过滤，减压浓缩至浸膏（64 kg）［8］。李棣等［9］为了降低含糖量，采用加入2.5%甘草和10%的蔗糖联合矫味制成的合剂，不但口感好，而且比原方法制品的抑菌能力强，对金黄色葡萄球菌等细菌的抑菌圈增大，防腐效果好，土牛膝合剂若不加防腐剂，则1~2 d已能检出细菌；加入甘草的合剂，在不加防腐剂时则15 d后才能检出细菌，加防腐剂则放置30 d后检出的霉菌杂菌数均＜10个/ml，成本低于原方，有利于禁糖患者用药。
       1.2  复方土牛膝糖浆广东省中山市中医医院用的是复方土牛膝糖浆剂［10］，由广东土牛膝、岗梅根、山芝麻、一点红、野菊花、水杨梅根、淡竹叶、薄荷脑组成，以上8味，除薄荷脑外，其余土牛膝等七味，加水浸渍30 min，煎煮2次，1.5 h/次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.2，加入砂糖300 g，加防腐剂，煮沸，调节至1 000 ml，稍冷后，加入薄荷脑，混匀，静置24 h，取上清液分装，即得。从它的工艺及含糖量（仅为30%）看，当不属于糖浆剂，应该是合剂。
       1.3  复方土牛膝颗粒剂广东省中山市中医医院的生产工艺是加水浸过药面，泡约30 min后，煎煮两次，合并两次滤液，浓缩至适量，加乙醇等量使沉淀，取上清液浓缩成稠膏状（密度约1.30），加蔗糖粉适量，制成颗粒，干燥，分装。而且大多医院的复方土牛膝颗粒剂都是采用类似的常规工艺。广东开平中心医院用广东土牛膝、板蓝根、岗梅根等制成的颗粒剂，其工艺是经过正交实验筛选出最佳提取工艺：加10倍量的水，煎煮90 min/次，共煎煮3次，浓缩，干燥，粉碎，再用15倍量60%乙醇加流提取3次，30 min/次，趁热过滤，回收乙醇，即得。其以总黄酮的含量为指标考查优选工艺的验证实验表明，浸膏得率和有效成分提取率均较高，且重现性好，提取工艺稳定可行［11］。黄洁媚等［12］为了克服蔗糖的不良影响，采用β环糊精包含复方土牛膝合剂的提取液，制成无糖颗粒。其制备工艺是：药材经过提取浓缩后，用乙醇沉淀，过滤后取上清液，制成无糖颗粒。其制备工艺是：药材经过提取浓缩后，用乙醇沉淀，过滤后取上清液，回收乙醇得浓缩液，取浓缩液与一定量的β环糊精同溶于水中形成均相溶液，在40℃的条件下搅拌30 min，冷却至室温时喷雾干燥即得到复方土牛膝β-环糊精包含物。此制法不但克服了灌装时易污染，贮存时易变质的不足，而且通过实验验证表明其口感好，服者易接受，通过对金黄色葡萄球菌、八叠球菌、短小芽孢杆菌、枯草杆菌的抑菌实验表明此冲剂在第20天仍未检出杂菌，在第40天检出霉菌杂菌均＜10个/ml，通过实验验证，在不加防腐剂时在第20天才检出杂菌，若加防腐剂则在放置第60天后检出霉菌杂菌均＜10个/ml，效果均比原工艺好。该冲剂为棕色均匀颗粒，在水中易溶解，微苦。
       1.4  复方土牛膝口服液南海西樵区人民医院以广东土牛膝为主药制成了口服液，其制法是取药材加水煎煮3次，合并滤液后过滤，浓缩成1∶1的浓缩液，按常规制成口服液，使每10 ml含土牛膝10 g，浓度为1 g（生药）/ml［5］。
       1.5  早期较常用的汤剂广东省番禺县人民医院使用的土牛膝加桑葛汤治疗白喉［13］，刘福成［14］使用土牛膝、岗梅根、蚤休、犁头草、白茅根、扛板归、芦根等组成的土牛膝岗梅根汤。佛山专区第二人民医院用单味土牛膝煮汤（土牛膝根36 g用水煎煮，取汁1碗，1次/d，连服4 d)对白喉流行区242名儿童进行白喉预防，取得了很好的预防效果［15］。
       　　2  质量标准
       2.1  复方土牛膝合剂黄洁媚［6］对其所制合剂的质量控制则依据1995年版《中国药典》Ⅰ部附录合剂项下有关规定。潘惠萍等［7］除了对复方土牛膝合剂中的土牛膝进行了化学鉴别、薄层鉴别外，还对合剂中的总黄酮量进行了测定，以芦丁为对照品，制备标准曲线，在510 nm处测其吸收度，计算其总黄酮的含量。该法操作简单，重现性好，可作为该合剂的质量控制方法。杨安平等［8］对复方土牛膝合剂中的君药土牛膝进行了化学鉴别、薄层鉴别，对臣药板蓝根进行了荧光鉴别、对合剂进行了相对密度检查、总固体物质量测定为测定合剂中的有效成分提供了参考；测定干燥失重检查和水中不溶物测定有利于控制合剂中的有效成分提供了参考；测定干燥失重检查、和水中不溶物测定有利于控制合剂中杂质的含量。结果表明该合剂中的土牛膝的正丁醇的萃取物的水溶液遇三氯化铁显墨绿色，土牛膝的正丁醇的萃取物的氯仿溶液与用对照品土牛膝用同样方法制备的氯仿溶液在硅胶GCMCNa薄层板上，以氯仿醋酸乙酯甲醇（5∶3∶0.5）为展开剂，展开后凉干，以5%磷钼酸乙醇液显色后，二者在薄层板上相应的位置有3个相同的蓝色斑点。北板蓝根的水浸液在紫外光灯下（365 nm）显黄色荧光，本合剂的相对密度不低于1.187 18 g/ml，总固体物质量不超过39.43%(g/g)，干燥失重不超过60.07%(g/g)，水中不溶物不超过3.20%(g/g）。李棣等［9］则根据合剂的口感、抑菌和防腐能力来确定合剂的质量。
       2.2  复方土牛膝糖浆广东省中山市中医医院对复方土牛膝糖浆进行了化学鉴别和复方土牛膝原药材的薄层鉴别，其余项目要求符合《药典》的合剂项下规定，这一点也说明了该剂型实际上是合剂。
       2.3  复方土牛膝颗粒剂大多数的颗粒剂都是仅对主药广东土牛膝进行原药材的薄层对照鉴别，吴钊华等［11］对其制备的颗粒剂质量稳定也采取了测定样品中总黄酮含量的方法。以芦丁为对照品，在510 nm处测其定不同浓度的吸收度制备标准曲线，再由样品溶液的吸收度计算其总黄酮的含量。黄洁媚等［12］其用β环糊精包裹复方土牛膝提取液制备的颗粒剂质量检测的标准是外观、在水中的溶解情况、口感、防潮效果、抑菌能力、防霉能力等。
       　3  临床常用剂型的适应证及应用
       有关复方土牛膝的临床常用剂型多用于治疗咽喉疾病。广东省佛山第二人民医院使用复方土牛膝合剂临床治疗100例病人，其中感冒引起咽喉不适44例，咽喉炎23例，急性扁桃体炎21例，慢性扁桃体炎12例，所有患者都表现为口苦，口干喉燥，咽喉红肿充血疼痛等临床症状及体征，治疗时对照组以中药清咽解毒汤，治疗组在对照组的基础上辅以复方土牛膝合剂3次/d，15 ml/次，儿童酌减。实验结果表明，治疗组对感冒引起咽喉不适、咽喉炎、急性扁桃体炎和慢性扁桃体炎的有效率分别为97.7%，95.6%，100.0%，91.6%，总体有效率97.0%，对照组有效率分别为88.6%，86.9%，85.7%，75.0%，总体有效率86.0%［6］，制备的颗粒剂也用于治疗咽喉炎、急慢性扁桃体炎及感冒引起的咽喉不适［12］。刘福成等［14］对土牛膝岗梅根汤治疗急性扁桃体炎的临床效果进行了试验，治疗组服用土牛膝岗梅根汤，1剂/d，热甚者加石膏、知母；咳嗽痰多者加浙贝母、前胡；渴甚者加生地、麦冬。对照组服用百炎净、利君沙或阿莫西林，通过检测体温、脉象、舌象、血象、临床体征等知道临床治疗效果，治疗组的有效率为92.34%，对照组的有效率为88.89%。佛山专区第二人民医院用单味土牛膝煮汤对白喉流行区242名儿童进行白喉预防，结果服药的50名儿童发病率为1.33%，未服药的92名儿童发病率为4.44%［15］。广东省中山市中医医院制剂室生产的复方土牛膝糖浆是以广东土牛膝为主药，具有清热解毒、利咽喉之功，临床上用于治疗咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、上呼吸道感染等。经临床试验表明，临床治疗180例患者，其中急性咽炎55例，有效率为92.7%，慢性咽炎38例，有效率为86.8%，急性扁桃体炎53例，有效率为88.2%，慢性喉炎34例，有效率为92.4%，总体有效率为90.6%［10］。广东南海西樵人民医院使用的土牛膝口服液可清热解毒，消肿利咽，用于治疗各种急慢性咽喉炎［5］。广东省中山市人民医院制备的合剂在临床上可用来治疗咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎等［7］。广东省开平中心医院制备的复方土牛膝颗粒剂可治疗咽喉肿痛等上呼吸道感染的症状［11］。广东省番禺县人民医院使用土牛膝加桑葛汤治疗白喉242例，治愈率为77.4%［13］。
       　　4  结语
       从上可以看出，以广东土膝为主药的复方土牛膝制剂在珠三角地区不少的医院里有制备和应用，其主要剂型有汤剂、合剂、糖浆剂、口服液和颗粒剂，临床应用于治疗广东地区常见的多发病急慢性咽喉炎、扁桃体炎等咽喉疾病有较好的效果，但也存在着不少问题。
       4.1  在剂型方面存在一定的缺陷，像汤剂、合剂、糖浆剂、口服液和颗粒剂等大多都是老剂型，制剂工艺落后，质量标准不完善，服用量大，为含糖制剂，不仅限制了很多人的使用，而且也影响药效的发挥，为液体制剂，易腐败变质，须加入防腐剂等等，不能很好地发挥药物的作用，我们认为胶囊剂、口含片应该是复方土牛膝制剂发展的重要方向。
       4.2  在珠三角地区很多医生和患者都知道复方土牛膝制剂治疗咽喉疾病有效果，但究竟有多大的效果以及与这一类其它中成药，甚至西药比较效果怎么样？没有人能回答，因为到目前为止还没有人对复方土牛膝制剂治疗咽喉疾病的效果进行过系统规范的观察，今后有必要加强这方面的工作。
       4.3  也是最重要的一点就是复方土牛膝制剂作为医院制剂在珠三角地区不少医院里应用了二三十年，其疗效也为广大医患所共知，但作为医院制剂，其在临床上推广应用受到很大的限制，随着近几年医院制剂的整顿压缩，不少制剂室下马，因而很多医院已失去了使用这种有广东土方特色的复方土牛膝制剂的资格，目前当务之急是按《药品注册管理办法》中药6类新药要求开展对复方土牛膝制剂的研制申报工作，使之成为国家新药，从而让这个疗效确切、极具广东特色的药物制剂为提高广东地方常见病多发病咽喉类疾病的治疗水平和疗效发挥更广泛、更积极和更重要的作用。
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　　基金项目：广东省中医药局科技基金资助项目（No.1040188）
       (广东药学院中山校区，广东 中山  528400；广州中医药大学附属中山市中医医院，广东 中山  528400)