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       【摘要】 
       目的探讨经前平颗粒对经前期综合征肝气逆证患者血清内分泌激素和单胺类神经递质的影响及其治疗机理。方法病例均于治疗前、后采集月经周期的排卵期、黄体期2个时相血样，检测内分泌激素和单胺类神经递质的含量。结果该证患者雌、孕激素(E2、P)分泌峰形成不良或阙如，血清催乳激素(PRL)升高。治疗后经前平组E2、P黄体期显著升高，PRL显著降低，与治疗前比较有显著差异(P<0.01)，而两组间比较也有显著差异(P<0.01);经前平组血清5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)水平治疗后均显著降低(P<0.01)，治疗后组间比较，PMS肝气逆证患者血清5-HT、NE有显著变化(P<0.01)。结论 经前平颗粒通过调节本证患者机体内环境的神经-内分泌平衡而达到治疗作用，血清E2、P、PRL、5-HT和NE可作为PMS肝气逆证的疗效观测指标。
       【关键词】  经前平颗粒; 经前期综合征; 肝气逆证
       The Accommodation of Jingqianping Granule on Neuroendocrine in Serum of PMS with Liver-"Qi" Invation
       SUN Xiaoling，XU Limian，LUO Songping，ZHAO Ying
       (First Clinical College, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, China)
       Abstract：ObjectiveTo investigate the influence of Jingqianping granule on hormone and neurotransmitter in serum of premenstrual syndrome (PMS) with liver-"Qi" invation. MethodsThe blood samples of pre-treatment and post treatment were collected，the levels of E2,P,PRL,5-HT,NE,E in serum were examined. ResultsExcretion pinnacle of E2,P disappeared or decreased obviously in excretion period, while the excretion of PRL was increased. The excretion of E2 and P was increased significantly in luteal phase while the level of PRL decreased after Jingqianping Granule treatment, and there was obvious difference between pretreatment(P<0.01). There was also significant difference between two sets (P<0.01) .The levels of 5-HT,NE decreased significantly after Jingqianping Granule treatment. Therapeutic group regulated 5-HT,NE of PMS with liver-"Qi" invation much better than control group in post-treatment(P<0.01).ConclusionJingqianping granule may accommodate neuroendocrine balance in internal environment of PMS with liver-"Qi" invation. The levels of E2,P,PRL and neurotransmitter as 5-HT、NE in serum can be the observation index to evaluate the therapeutic effect in PMS with liver-"Qi" invation.
       Key words：Jingqianping Granule; Premenstrual syndrome (PMS); Liver-"Qi" invation
       经前期综合征(premenstrual syndrome,PMS)是指反复发生于经前，影响妇女日常生活和工作，涉及身体、精神和行为的一组临床证候群。该病育龄妇女发病率较高，95%的生育期妇女都出现过经前期综合征症状[1]。目前对于PMS发病的确切原因尚无统一的学说，现代医学普遍认为PMS的发生与体内卵巢激素(E2、P)周期性变化有关，但其生物学机制最终通过中枢内5-羟色胺(5-HT)系统和γ-氨基丁酸(GABA)系统实现。本文采用平肝理气中药“经前平颗粒”对经前期综合征肝气逆证患者进行治疗，并于治疗前后检测血清内分泌激素和单胺类神经递质的变化，探讨经前平颗粒对经前期综合征肝气逆证的神经-内分泌调节机理。
       1 对象与方法
       1.1 对象所有病例均来自广州中医药大学及其第一附属医院的女医护人员和实习生。前期研究已从全体女医护人员和实习生中筛查出150例符合经前期综合征肝气逆证诊断标准的患者，本研究在此基础上，从中选取符合纳入条件的患者63例。
       1.2 诊断标准
       1.2.1 西医诊断标准参照《妇产科学》和《中药新药治疗经前期紧张综合征的临床研究指导原则》制定。①患者自我报告月经前5天具有下列症状之一，且已经存在3个月经周期：情绪低落或抑郁消沉;愤怒发火情绪失控;易激惹;焦虑;思维不清晰;乳房胀，胀痛或触痛;腹胀;头痛;手足肿胀。②患者具有可确认的社会或经济行为功能障碍(如：影响家庭关系，工作，社会活动，性关系等)。③月经期4 d内症状减轻或消失，且卵泡期症状未再发作。④预期上述症状在其后2个月经周期内再次重复出现。⑤在没有服药、饮酒及摄入激素等情况下症状呈现。诊断：符合以上5项条件，即可做出诊断。
       1.2.2 中医辨证标准参照“中华人民共和国中医行业标准《中医病证诊断疗效标准》”和《中药新药治疗经前期紧张综合征的临床研究指导原则》制定。肝气逆证：系指肝气偏盛疏泄太过而产生的以肝的功能亢奋为特点的证候。主症：A.经前烦躁易怒，甚则无端发火，B.乳房胀痛，C小腹胀或痛;次症：A.失眠多梦，B. 头痛，C.胃院胀痛或嗳气吞酸，D.月经提前，E.性欲减低或厌恶房事，F.注意力不集中，G.工作、理家能力下降，H.疲乏，I.食欲亢进，J.饮食偏嗜，K.腰痛，L.与人争吵后易哭泣;舌脉：舌质淡红，苔薄白，脉弦。诊断：主症A.必备，具备主症其它2项中任一项;具备次症中至少2项;结合舌象脉象可做出诊断。
       1.2.3 纳入标准符合西医诊断标准和PMS肝气逆证辨证标准，年龄在18～45岁，病情分级中度以上，月经周期规律，排除盆腔器质性疾病和内分泌异常疾病者。
       1.3 药物试验药：经前平颗粒(白芍、香附、川芎、枳壳、川楝子等)，每袋4g。由扬子江药业集团提供，批号Z20000127，对照药：安慰剂(淀粉，蔗糖)，每袋4g。由扬子江药业集团提供，批号： Z20000127。
       1.4 仪器与试剂I 125标记的血清E2，P，PRL放射免疫试剂盒由潍坊三维生物工程集团有限公司提供，GMJ型全自动放射免疫r计数器由江苏省医疗电子研究所生产。冷冻离心机由上海安亭科学仪器厂生产。Agilent 1100高效液相色谱仪(二元泵，自动进样器，柱温箱，ECD检测器);LGR16-W高速冷冻离心机(北京医用离心机厂)。
       1.5 方法采用随机、双盲、双模拟对照的研究方法，根据就诊的先后顺序随机分为经前平颗粒组41例和安慰剂组22例，两组比例约为2∶1。经前平颗粒(或安慰剂)：1袋/次，3次/d，温开水送服，经前10 d(或测排卵试纸显示为阳性后4天)开始服药，连续服用10 d，服用2个月经周期。治疗观察期间停服其他中西药物。所有病例于治疗后检测第3月经周期的排卵前1～2 d、排卵后7～8 d，上午9：00～11：00，空腹采血，检测血清E2、P、PRL、5-HT、NE、E含量。在前期研究中已检测所有患者治疗前排卵期、黄体期的激素和神经递质水平以提供治疗前后比较。
       1.6 统计学方法所有数据用统计分析软件SPSS13.0电脑软件包分析，结果以±s表示，组间比较采用t检验。
       2 结果
       PMS肝气逆证患者治疗前，体内月经周期正常周期性变化紊乱，黄体功能不健，雌、孕激素分泌峰形成不良或阙如，血清PRL升高。治疗后，经前平组E2在排卵期和黄体期均显著升高，P黄体期显著升高，而安慰剂治疗后并未得到改善，两组比较有显著性差异(P<0.01);治疗后，经前平组PRL显著降低，而安慰剂组未得到改善，两组比较有显著差异(P<0.01)。另外，与治疗前相比，经前平组血清5-HT、NE水平治疗后均显著降低(P<0.01)，而安慰组血清5-HT、NE、E含量无变化。治疗后，经前平组与安慰剂组比较，血清5-HT、NE变化有显著性差异(P<0.01)。各指标治疗前后变化及比较见表1～3。表1 经前期综合征肝气逆证患者治疗前后E2含量变化表2 经前期综合征肝气逆证患者治疗前后P含量变化表3 经前期综合征肝气逆证患者治疗前后PRL，5-HT，NE，E含量变化
       3 讨论
       经前期综合征最初由1931年英国的Frank RT医生提出，将经前期出现的以心境负性改变为主要特征的特殊综合征命名为经前期紧张征。本病发病机理尚未完全明确。现代医学研究认为，PMS的发生与体内卵巢激素(雌二醇、孕酮)周期性变化有关，由于它们的周期性改变，通过神经递质的介导(它们包括β-EP、5-HT，甚至还有肾上腺素能神经系统)，而影响脑内某些区域功能，形成精神神经内分泌障碍，产生众多、涉及多系统的症状。
       3.1 对内分泌的影响传统观点认为血清E2含量过高或相对升高，P含量偏低是PMS发病主要原因，可是近年许多研究并未发现PMS病人卵巢激素的产生与代谢有异常情况，PMS病人卵巢甾体激素的平均水平与正常人并无差异。国内乔明琦等[2]则推测PMS可能由不同症状组合构成不同亚型，不同的亚型卵巢激素含量有偏高、偏低的不同，因而造成PMS卵巢激素含量可能在正常变动范围之内。同时指出肝气逆证是PMS的一个重要亚型，其病理生理机制之一可能是E2、P水平持续性低下。排卵前E2分泌量低下可致黄体不健;排卵后(分泌期)E2水平减低，激素比例不正常，黄体发育不良，P分泌功能不足。血中PRL水平增高引起乳房胀痛、皮下水肿等经前期症状。
       本研究表明，PMS肝气逆证患者治疗前，体内月经周期正常周期性变化紊乱，黄体功能不健，雌、孕激素分泌峰形成不良或阙如，血清PRL升高。经治疗后，两组患者血清E2、P在月经周期同期有显著性差异(P<0.01)，经前平治疗组E2排卵期、黄体中期出现两个高的分泌峰，P在黄体中期出现分泌峰，安慰剂对照组E2、P在排卵期、黄体中期分泌峰未改善，还处于低平状态,说明经前平改善PMS肝气逆证患者血清E2、P水平优于安慰剂，患者黄体功能得到改善。与治疗前相比，经前平组E2在排卵期和黄体期均显著升高，P黄体期显著升高，说明经前平对PMS肝气逆证患者血清E2、P有明显改善作用，而安慰剂治疗后并未得到改善，说明安慰剂未能调节PMS肝气逆证患者E2、P水平。治疗后，经前平治疗组PRL显著降低，而安慰剂组未得到改善，经前平与安慰剂两组比较有显著差异(P<0.01),说明经前平对患者血清PRL的调节优于安慰剂。可见，经前平颗粒通过纠正性激素的周期性变化失调，改善黄体功能不健，减低血清PRL水平而达到治疗作用的，血清E2、P、PRL变化能够反映经前平颗粒的治疗效果。
       3.2 对中枢神经功能的影响肝气逆证发生与单胺类神经递质水平变化有密切关系。吴栩等[3]发现PMS肝气逆证模型大鼠的形成与下丘脑中NE、E、Da含量升高有关，可能与NE和E的代谢率降低有关，而NE含量明显升高则较好地解释了肝气逆证模型大鼠情志亢奋易怒、纳少、眠差的整体表现。王海苹等[4]成功研制出经前期综合征肝气逆证猕猴模型，造模后猕猴血清及尿中单胺类递质(DA、5-HT、NE、E)均有所升高，给药(经前平)后均有所下降，尤以经前期变化趋势明显，且伴随烦躁不安的症状相应减轻或消失，表明经前期综合征肝气逆证的发生与单胺类神经递质确有关联，而经前平颗粒对该猕猴模型神经递质异常有良好的调节作用。薛玲[5]通过研究发现经前平中药复方可通过诱导海马神经元突触后膜5-HT1A表达，纠正PMS呈现的焦虑、抑郁和激惹等症状;同时通过对突触后膜5-HT2表达的阻遏作用来改善上述PMS症状，并且可避免三环类抗抑郁药物常见的睡眠及性功能障碍等不良反应。
       本研究结果显示，经前平组治疗后血清5-HT、NE水平显著下降，同时临床症状有很大改善，说明平肝理气法的中药复方能够调节、改善神经递质水平，调整机体神经内分泌平衡而有效治疗PMS肝气逆证。本研究中血清E治疗前后无明显改变，考虑可能跟PMS的另一亚型有关。肾上腺素E主要跟PMS肝气郁证的发病有关，PMS肝气逆证患者血清E水平跟正常人无明显差异，故经前平与安慰剂对E没有起到调节作用。
       本研究表明，经前平颗粒治疗PMS肝气逆证的机理可能是通过纠正性激素的周期性变化失调，改善黄体功能不健，降低血清PRL水平，同时调节、改善神经递质水平，调整机体内环境的神经-内分泌平衡而达到治疗目的的。血清激素E2、P、PRL变化和神经递质5-HT、NE能够反映经前平颗粒的治疗效果，可以作为PMS肝气逆证的疗效观测指标。
       在本研究的基础上，我们将进一步研究内分泌激素与神经递质在本病发生中的关系，了解体内的神经-内分泌系统是如何相互作用而引起经前期综合征的一系列症状，而中药复方又是如何作用于这两大系统而起效的。通过这一系列的研究，明确经前期综合征的发病机理和中药治疗本病的微观机理，从而推广中医药的应用和客观评价中医药的临床疗效。
       【参考文献】
         　[1] Mortola JF. Issue in the diagnosis and research of premenstrual syndrome[J].Obestest Gynecol,1992,35(1):587.
       
       [2] 乔明琦,张惠云,于艳红,等.经前期综合征肝气逆证患者月经周期血清雌二醇、孕酮含量的动态变化[J].中医杂志,2006,47(4):295.
       
       [3] 吴 栩,王海军,高冬梅,等.肝气逆证模型大鼠下丘脑中单胺类神经递质变化研究[J].山东中医药大学学报,2005,29(4):304.
       
       [4] 王海苹,薛 玲,张惠云,等.经前期综合征肝气逆证猕猴模型表情行为及递质水平的变化[J].中药药理与临床,2004,20(3):45.
       
       [5] 薛 玲.经前平颗粒对PMS肝气逆证大鼠海马5-HT受体表达的影响[J].山东中医药大学学报,2006,30(2):159.