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       【摘要】 
       通过对近年来热力学在中医药研究中的应用进展的综述，介绍热力学方法在中医药领域的应用和发展。包括对中药四性、中药复方配伍、中药药效筛选和品质评价等方面的研究，从而进一步为审视和研究中医药提供新的视角和技术水平。
       【关键词】  热力学; 中药四性; 复方配伍; 药效物质筛选; 品质评价
       热力学是源于西方现代的物理学科，是研究宏观体系在能量转换过程中所遵循的规律的科学[1]。从广义上来说，热力学是研究宏观性质变化之间的关系;研究在各种物理变化和化学变化过程中所发生的能量效应;研究在一定条件下某种过程能否自发进行及其进行的程度，即研究变化的方向和限度问题。而中医药是具有中国特色的传统生命科学。二者一古一今，一中一西，分属两大学科门类。但究其本质，中医药学与热力学之间存在许多共性[2]。因此本文将从中药四性、中药复方配伍、中药药效物质筛选和品质评价等方面具体阐述热力学在中医药研究中的具体应用和发展。
       1 中药四性中热力学的应用和发展
       中药四性即中药寒、热、温、凉四种特性,是传统中医药性理论的重要组成部分,是中医赖以处方遣药的依据，但在某种程度上也是机体对物理热变化的一种生理或病理感受[3]。它包含两个层面，一是药物本身蕴涵不同形式或不同量值的能量或热量物质，这些物质在体内正常转化(代谢)，可产生生理性的能量转移和热的变化;二是药物可能含有内生致热物质或相关物质，这些物质作用于机体后能产生一系列生理或病理反应，这些反应大多伴有能量转移和热变化[4]。但无论是阴阳五行学说、天人合一整体观、平衡观、辨证施治等中医药基本理论，还是“寒者热之，热者寒之”、“实者虚之，虚者补之”等中医治则治法，均蕴涵了丰富而复杂的能量-物质-信息的代谢或转换关系，均体现了热力学基本理论，特别是开放系统的热力学第二定律。如：①辛温解表、辛凉解表、温中散寒、益气升阳等，就是中药通过干预机体的能量-能量转换(代谢)而发挥的药性功能;②清热解毒、滋阴壮阳、益气补血、益气活血、益气生津、滋阴清热、温阳利水、清热生津等药性功能，实际上就是中药通过干预机体能量-物质转换(代谢)而实现的;③中药对物质-信息转换(代谢)的影响，可以产生养血安神、活血通络、消肿止痛、平肝潜阴等药性功能;④中药对能量-信息转换(代谢)的干预，可能产生行气止痛、散寒止痛、温经散寒、清热安神等药性功能。
       目前已有人对中药四性药效学研究的国内外现状进行了综述[4]，具体表现在：对寒热药与中枢神经递质、交感神经肾上腺系统,前列腺素和环核苷酸、能量代谢、内分泌系统等的影响进行了研究。同时基于中药四性与热力学的相关性，越来越多的人开始对中药四性进行热力学分析。具体表现在：①不同品种、不同部位、不同方法炮制的人参。如：西洋参(凉)，生人参(平)，人参茎叶(寒)，红参(温)[5]。②黄连及其不同炮制品，如：姜汁黄连、酒制黄连、吴萸黄连、胆汁黄连、醋制黄连。前三者为反制，即以热制寒。后两者为从制，即寒者益寒[6]。③经典名方左金丸与反左金：二者处方组成一致，均由黄连和吴茱萸组成，但药味比例不同，临床治疗的症候不同。前者用于胃热证;胃寒证则采用后者[7]。进行生物热动力学的研究，得到的研究结论是[8～10]：中药四性是客观存在的，同时也是相对的;生物热力学方法如微量热分析可以作为刻画中药四性的有效工具之一，结合系统反应过程中的动力学参数如热焓变化(ΔH)等参数可作为衡量中药四性的重要的客观指标;作用于生命体系的中药，如药材品种不同，或炮制规格不同，或处方配比不同，寒热温凉药性不同，其生物热谱图及主要热动力学参数值有不同程度的改变，特别是热量输出变化即ΔH呈现明显而有规律的变化，并与传统中医对中药的赋性有映照关系。一般来说，温热药性药物能使供试细菌和细胞指数生长期的生长速率常数相对减小，传代时间延长，产热量ΔH相对增加;反之，寒凉药性药物能使供试细菌和细胞指数生长期的生长速率常数相对增加，传代时间缩短，产热量即ΔH相对减少;不同药性的药物作用于生命体系，能调控生命体系能量的代谢、转移和热变化特别是热焓变化，使机体本身呈现寒热温凉差异，从而形成新的稳定有序状态，这可能是中药四性的重要作用机制之一，也可能是中医治则“寒者热之，热者寒之”的作用基础之一。同时，这些实验也体现热力学的科学可行，突破了传统四性研究思想和方法的局限性,是定性定量刻划四性的有效手段,而且也是中草药活性筛选的新工具。可望藉此为中药四性理论的研究提供一种新的测量手段和研究方法,建立中药四性的生物热动力学及热谱图模式识别系统,创建一套为各家公认的实验方法和评价标准。
       2 热力学在中药复方配伍中的应用和发展
       配伍是指有目的地按病情需要和药性特点，有选择地将两味以上的药物配合使用。主要包括单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反七种配伍关系。而中药复方配伍关系千变万化，非常有限的资源不可能对千变万化复方配伍变化进行一一的药理学研究;配伍变化有程度和性质的不同，不是所有的配伍变化都能反映在药效学指标上;即使中药复方配伍的功效发生显著变化，但有些功效没有应用成熟的药理学模型及中医证候模型来表达，大多数中药复方量效关系不明确 ，有的甚至就没有量效关系，而且有的中药的药效学结果本身也比较模糊，中药复方配伍研究也一直是中医药研究的难点和热点(周韶华.主要基于热力学表达的中药学基础-黄连炮制与配伍的药性变化及其物质基础.中国人民解放军事学科学院毒物药物研究所.2005.4.)。中药 复 方 的配伍关系实际上包括两个层面:一是处方中各单味药的药效物质之间的相互作用;二是全方的药效物质与机体之间的药理毒理作用。从本质上说，无论是药物之间相互作用，还是药物与机体之间相互作用，都属于化学反应范畴，而任何化学反应发生时，均伴随有能量的转移和热变化。这些能量的转移和热变化均可用热力学的理论和方法加以检测与描述(肖小河.中华中医药学会科技成果论坛大会专题报告.北京.2004.)。采用生物热动力学方法，定性定量测定复方配伍过程中的能量转移和热变化，建立中药复方配伍关系的生物热力学模型和热谱图，从而实现中药复方配伍变化的实时、连续、在线、无损、快速、灵敏的检测和分析。长期以来，国内学者主要从药效药理学角度，同时结合药物化学手段，研究中药复方配伍，而微量热法作为生物热动力学理论的重要研究方法,具有实时、在线、快速和准确的特点,为研究中药相关性质提供了新的方法和思路[11]。
       樊冬丽等[12]采用微量量热学方法,分别测定在中药麻黄汤与麻杏石甘汤不同浓度水煎液作用下,金黄色葡萄球菌生长代谢的热谱图,并根据热动力学模型lnPt = lnP0 + kt,计算得到一系列生物热动力学参数。结合中药药性理论,综合分析麻黄汤与麻杏石甘汤的药性差异，结果发现麻黄汤与麻杏石甘汤均能不同程度地抑制金黄色葡萄球菌的生长,且随着药液浓度的增加,其抑菌作用逐渐增强。但温热药方麻黄汤较寒凉药方麻杏石甘汤对金黄色葡萄球菌的抑制作用弱,同时,从热动力学参数中的最大热输出功率计算结果也表明,麻黄汤作用于细菌生长代谢时,所释放的热量要高于麻杏石甘汤,两者存在较稳定的差异，从而进一步应用生物热力学方法探索和验证了麻黄汤和麻杏石甘汤的药性差异。另外通过以上研究发现，中药配伍关系是客观存在的，中医经典名方配伍精当，但不一定都是惟一最佳的组合;生物热力学可以作为刻画中药复方配伍关系的基础方法之一，焓变(△H，指热量输出变化)可作为衡量中药复方配伍变化的客观指标之一。研究还发现，作用于生命体系的复方中药，如组成配比不同，其生物热谱图及主要热力学参数值有不同程度的改变，△H呈现明显而有规律的变化，并与复方中寒热药性中药的比例之间存在映照关系。由此得出中药复方通过不同药性药物的配伍作用，调控生命体系能量的代谢、转移和热变化(特别是△H)，使机体维系新的稳定有序状态。这可能是中药复方配伍的机制之一。
       3 热力学在中药药效物质筛选和品质评价中的研究
       中药品质的优劣是保证临床用药有效性和安全性的重要前提。然而，由于中药本身的复杂性、研究技术条件的制约以及研究思路的局限，现行的主要基于指标成分化学分析的中药品质评价模式和方法，与疗效的好坏无直接关联，难以客观、准确地评价中药的品质[13]。药效物质是中药现代化特别是中药质量控制和评价的重要基础，中药药效物质筛选一直是中医药研究的难点和热点。然而，由于中药本身的复杂性、研究技术条件的制约以及研究思路的局限，现行的主要基于“分离解析”模式的“三个化学层次、四个药理水平”的中药药效物质筛选研究至今尚未取得重大突破[14，15]，目前对中药药效物质筛选模式多是遵循“分离解析”的模式，即从宏观到微观，从整体到局部，逐步分离、分解进行活性筛选确定药效物质，虽取得了一定的成果，但从整体来说，还只是对个别药味，个别方剂的某些方面展开的工作，在一定程度上忽视了中医药整体观、系统观的优势和特色[16],而且无论从研究思路还是从研究方法上来分析，目前中药药效物质筛选和品质评价模式都存在一定的局限性[17，18]。即中药药效物质筛选及品质评价应从研究角度、思路、方法和指标体系等方面加以调整和创新并需建立一套既能反映中医药整体观、整合作用和整体效应，又具有高通量、普适性和经济性等特点的中药研究模式和技术平台。
       热力学是研究物理和化学变化过程中所发生的能量效应，研究变化的方向和限度问题，它的理论基础主要包括两个基本定律：热力学第一定律和热力学第二定律。热力学第一定律研究能量守恒;热力学第二定律研究反应进行的方向、限度和条件;化学热力学是研究化学过程的能量转换和热效应问题;生物热力学则是研究生命过程的能量转换和热效应问题[19]。生物体的新陈代谢就是机体内进行的一系列有序化学反应的总和。新陈代谢包括物质代谢和能量代谢两个方面，二者密不可分。生物体内机械能、化学能、热能及光、电等能量的相互转变就是能量代谢，在这些过程中，有一部分能量不可避免地会以热的形式散发出来，这就是代谢热。而作为近代物理化学重要分支的生物热力学理论和方法如微量热技术，在这里也起到了一定的作用[20]。因而有不少学者应用热力学研究中医药的中药药效和品质评价，冯少华等[21]在中医药学和热力学理论的双重指导下，以临床用量大、疗效确切但药效物质基础不明确的中药板蓝根为研究对象，关注板蓝根作用于生物体代谢的能量代谢过程和指标，提出并尝试构建主要基于生物热力学表达的板蓝根品质评价与药效物质筛选的研究思路和方法体系。初步应用生物热力学方法阐明了不同产地板蓝根的品质差异，并初筛了生物热活性差异的物质基础，主要研究结果如下：①初步建立了生物热活性指纹图谱与化学指纹图谱关联分析的板蓝根药效物质筛选方法。②初步建立了以生物热活性指标为主的板蓝根品质评价方法。研究还表明，基于热力学表达的板蓝根药效物质筛选和品质评价方法具有实时、在线、灵敏、准确、高效、普适性好等特点，该方法为中药的科学研究和中药现代化提供了一个新的视角和技术平台，可望在中医治法治则、中药配伍规律及整合作用等基础研究和新药开发中发挥独到的作用。
       4 小结
       本文主要通过近几年的文献对热力学(微量热法)在中医药中的应用进行了一定的概括和总结，即在中药四性、中药方剂、中药炮制方面有着很好的应用和发展。但中药药性的实验研究难度较大，很少有成熟的经验可循，而中药一般要经过炮制后以复方配伍的形式应用于临床，但有些药物在经过炮制和复方配伍会改变原来的药性，因此需要建立热力学观来解决更多的复杂问题。虽然生物热动力学方法在生物学、化学等领域已被广泛应用，但是基于生物热动力学的中医药研究还刚刚开始，目前无论在理论构架还是应用拓展方面均尚处于起步阶段，有待进一步论证和完善，以期能够突破中医药基础研究中的诸多局限性，可望在中医药现代化即中药四性、中药炮制、品质评价、药效筛选和新药开发等方面发挥更好的作用。
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