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       【摘要】 
       类风湿性关节炎属于中医“痹证”范畴，治疗时多选择或配伍虫类中药，然而由于虫类中药多有毒性，往往不为寻常医家和患者所接受，选择虫类中药治疗类风湿性关节炎应当熟悉其适应中医理论基础和功效、辨证用药等特点，以及抗炎、免疫等现代医学作用机制或途径。
       【关键词】  虫类中药； 类风湿性关节炎； 中西医结合
        类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是世界公认的难治病之一，其发病原因不明，发病机制复杂，现代医学多用非甾体抗炎药、抗风湿药、激素等治疗，然其副作用大，易复发，常不为人们普遍接受，中医辨证论治远期效果较好，但一般中药作用缓慢，多选作用峻猛之虫类中药，疗效确切，但因其毒性一般医家和患者不敢轻易涉足，故而我们全面介绍选择虫类中药治疗RA的中西医结合思路。
       1  虫类中药治疗RA的中医思路
       1.1  虫类中药治疗RA的理论基础及功效体现中医认为痹证多由正气不足，感受风、寒、湿、热之邪所致，常呈慢性进行性过程，正虚邪恋，反复发作，缠绵日久，五脏气血衰少，气血周流不畅，外邪与痰瘀互结于经脉，凝滞不通，停滞于骨骱，以致“痹病久则瘀入络”，而致关节肿大、变形、疼痛加剧，皮下结节等其证多顽固难愈，非草木之品攻逐可以斩获，亦非一般汗、吐、下之攻法可以奏效。为此，张仲景首创了虫类搜剔通络法。清代名医叶天士在《临证指南医案》中提倡用虫类药物以搜剔宣通经络，并提出了“飞者升，走者降”的理论。大部分医家认为虫类药物大多具有药性峻猛而非痰瘀胶结日久不用，故疗顽症沉疴、善走窜经络而搜风剔络、散结通阳而祛湿化痰、 止痉破血而解痉止痛之功效。正如吴鞠通指出治疗该病当“以食血之虫，飞者走络中气血，走者走络中血分，可谓无微不入，无坚不破”。以虫类中药血肉之质，及动跃攻冲之性，体阴用阳，深入髓络，搜剔络邪以深透病根，攻逐邪积［1］。
       1.2  虫类中药治疗RA的辨证用药思路在治疗RA的实践过程中，虫类中药作为一类传统中药，同样遵循辨证论治的基本要求，遣方用药，同时作为一类作用峻猛、略有毒性作用的生物活性中药又具有其自身的特点。
       1.2.1  随证加减在RA的治疗过程中，根据不同的证以及相应虫类中药的药性和作用功效的不同加以选择和应用。用于治疗痹证的虫类药主要有全蝎、蜈蚣、地龙、峰房、僵蚕、蚕砂、全虫、白花蛇、土鳖虫、穿山甲、蜣螂虫、乌梢蛇、蕲蛇等。常见的虫类中药随证加减有3个方面，其一是按风寒湿邪的偏胜分型治疗选择虫类中药，如风湿热痹证选地龙、峰房、僵蚕、蚕砂以清热通络祛风；风寒湿痹选全蝎、蜈蚣、白花蛇以蠲痹通络止痛。瘀血阻络之痹选土鳖、穿山甲以破血化瘀。行痹者选用僵蚕、全蝎、蝉蜕为佳。着痹者选用蜈蚣、地龙为佳。痛痹者选用蜈蚣、全蝎、土鳖虫为佳。顽痹者常有气滞血瘀，选用白花蛇、全蝎、蜈蚣为佳。热痹、行痹顽痹均可添加地龙以清热止痉，祛风通络［2，3］。其二，按病期病程分型治疗选择虫类中药，如急性发作期（活动期）， 风寒湿热乘虚侵袭人体，气滞血瘀，可选乌梢蛇、穿山甲以祛风通络、止痉定痛；日久痰瘀痹阻经络，可选全蝎、蜈蚣、蜂房等以搜剔窜透，荡涤瘀浊；后期耗伤气血，肝肾亏虚，可选虫类药等血肉有情之品 ［1～4］。其三，不论证型如何均可选用者，概因RA多见关节屈伸不利，络脉不通而痛，故均可使用蛇类中药以搜风通络止痛，如乌梢蛇、白花蛇、蕲蛇等［2］。临床医生在治疗过程首先要辨别疾病的证候类型，根据证候的不同，适当选用适宜的虫类中药。
       1.2.2  随症加减随“症”加减化裁主要是应对疾病复杂的需要，抓住疾病的主要症状不同或病位不同，在主方的基础上，选择不同的虫类中药进行治疗。主要有按主要症状不同、按病位不同等选择虫类中药，其一、主要症状性质不同者，偏于风者，加全蝎、白花蛇、乌梢蛇、穿山甲；偏于寒者，加蜈蚣、蜣螂虫等；偏于湿者，加僵蚕、蜂房、九香虫等；偏于热者，加地龙等；舌紫暗或有瘀点瘀斑者，加土元等；身半以上加酒土元以载药上行；寒湿甚者，加乌梢蛇、晚蚕砂等［5］；热痹加地龙等；挟痰湿者加僵蚕等［6］；其二，按病位不同者，腰腹以上特别是肩背以上者，加全蝎、露蜂房等；腰以下久痛者加蜈蚣、炙山甲等。关节僵肿变形者，合用蜂房、僵蚕、蜣螂虫等透节散肿；背部着痹疼痛剧烈难受者，用九香虫温阳理气；病变在腰脊者，合用乌蛇、蜂房、地鳖虫等行瘀通督［2］。随症加减在虫类中药治疗RA的使用过程中，相对比较灵活，在辨证论治的原则下，有针对性地根据疾病症状选择相应的虫类中药投之，往往可以事半功倍。
       1.3  虫类中药治疗RA的剂型选择虫类中药作为治疗RA中药复方中的主要药物，其使用除了应该严格控制剂量之外，尤为注意的还有该虫类中药的剂型，入中药复方的虫类中药剂型有汤剂、酊剂、散剂、丸剂等，以散剂为多，也可几种剂型均可，其剂型不同药物的剂量也多有不同。如：汤、散剂均可的有全蝎、蜈蚣、蟋蟀、僵蚕、水蛭、地龙等其各自剂量也发生相应的变化，朱良春老先生认为以散剂灌装胶囊最佳［7］，又如有毒之斑蝥内服3 g即可致人死亡，但其发泡灸疗痹证疗效确切，其使用时只能研细末,加适量蜂蜜,制成绿豆大小的圆粒外用［8］。然制备汤、散、酊剂对药物的影响非常大，其主要有效物质基础亦发生改变，为我们今后研究虫类中药不同炮制方法治疗痹证的有效成分研究提供了思路。
       1.4  虫类中药治疗RA的禁忌注意尽管虫类中药治疗RA使用广泛，屡起沉疴，但虫类中药多为有毒之品，多含生物蛋白等自身特点的限制，在使用过程中，我个人认为还有很多方面需要辨证斟酌运用，如①非沉疴顽痹、体弱多病、月经量多，血虚肾亏，小儿及肝肾功能衰退者慎用，勿犯虚虚之戒；②由于虫类药富含异体蛋白，过敏体质患者和孕妇禁用；③虫类中药力强专攻，要掌握邪去而不伤正，中病即止；④大凡虫类药均属破气耗血伤阴之品，不可过量、久服；⑤严格控制各种虫类中药使用剂量，注意炮制方法和服用方法；⑥虫类药多性燥， 当配以养血滋阴的当归、生地、熟地、女贞子、枸杞子、鸡血藤、白芍、丹参等以制偏胜［2，6，7］。在有效监控其不良反应的基础上，严密注意其使用禁忌，通过辨证论治，我们就可以放心大胆的使用虫类中药，充分实现并发挥虫类中药的最佳疗效。
       2  虫类中药治疗RA的现代医学思路
       RA是一种累及滑膜及其周围组织的自身免疫性疾病［9］以关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为主要特征。尽管RA确切病因及发病机制尚未明确，大量的研究发现，在RA患者的滑膜组织和滑膜液中，出现异常增多的免疫细胞(如T细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)、免疫分子(细胞因子、自身抗体、热休克蛋白等)，提示这些物质释放或活化可能参与RA的发生和发展［10］。提示通过干预这些细胞或免疫分子的活化可能达到治疗RA的目的。虫类中药治疗RA的作用机制和途径并不明确，我们初步考虑从如下几个方面分析。
       2.1  消肿止痛途径RA的常见临床表现就是关节肿痛、变形、晨僵。因而解除患者由于关节炎炎症反应所引起的关节肿胀疼痛是医家首先要考虑的问题，周敏等［11］观察到全蝎乙醇提取物能明显降低大鼠足跖肿胀度，明显降低大鼠腋下肉芽肿的重量，说明了全蝎乙醇提取物具有抗炎、消肿的作用。林建峰等［12］研究干蚁风湿灵对弗氏佐剂和角叉菜胶所引起的小鼠关节肿胀、棉球肉芽肿增生均有明显抑制作用，并能减少血管通透性的增加、明显抑制小鼠扭体反应，提高热刺激的痛阈。金钱白花蛇药酒能明显抑制二甲苯和蛋清引起的肿胀, 抑制大鼠佐剂性关节炎所致大鼠的足跖肿胀, 表明其对早期炎症有显著的预防作用, 能抑制大鼠佐剂关节炎的原发病变和继发病变［13］。
       2.2  细胞免疫途径RA患者的滑膜组织中出现T细胞的明显渗透，提示T细胞可能是主要的参与者，T细胞通过细胞间的相互作用诱导炎症细胞因子的生成而促进炎症［10］。方晓阳等［14］发现乌梢蛇血清能升高小鼠白细胞数与自然杀伤细胞活性，对环磷酰胺诱发的自然杀伤细胞活性降低有恢复作用，说明乌梢蛇血清对机体免疫功能具有正向调节作用。沈杰等［15,16］观察了乌梢蛇水解液对胶原诱导的关节炎大鼠(CIA大鼠)炎性细胞因子(TNF- α、IL-1β)和抗炎性细胞因子(IL-4、IL-10)的作用，发现乌梢蛇水解液能降低RA大鼠血清TNF- α、提高IL-10水平，说明乌梢蛇水解液的治疗作用与调节炎性和抗炎性细胞的水平有关，能降低大鼠胶原性关节炎的发病率，改善关节炎症状。杨顺益等［17］观察蜂针明显降低佐剂性关节炎大鼠IL-1β、IL-6表达水平，表明蜂针对佐剂性关节炎大鼠细胞因子的影响是蜂针治疗RA的免疫机制之一。
       2.3  体液免疫途径RA曾被认为是自身反应性B细胞引起的自身免疫性疾病，B细胞所分泌的一种能识别免疫球蛋白Fc段的IgM 抗体，即类风湿因子（RF）其主要作用形成免疫复合物，固定补体和释放出趋化因子，募集炎细胞(如中性粒细胞)到关节中，激活炎细胞，吞噬免疫复合物，同时释放蛋白水解酶，从而造成关节组织破坏［18］。虫类中药具有明显的调节以B细胞为主的体液免疫反应作用，蜈蚣水提物能显著降低大鼠血清中过氧化脂质,可使红细胞中超氧化物歧化酶和血中谷胱甘肽过氧化物酶活力明显升高,使免疫器官胸腺和脾脏重量明显增加；显著增强机体吞噬细胞吞噬活性，对吞噬细胞Fc受体有显著增强作用,提示其具有改善机体体液免疫功能，利用中药蜈蚣抑制抗体产生的作用去治疗一些自身免疫性疾病如RA［19］。全蝎和蝎身煎剂能抑制正常小鼠网状内皮系统对碳粒的廓清作用和血清溶血素的形成，提示对体液免疫功能有抑制作用［20］。
       2.4  抗凝途径RA 的基本病理改变主要为滑膜炎及血管翳形成,活化的血小板参与了RA 的病理发生发展过程, 血小板和细胞因子之间的相互作用最终可导致滑膜免疫反应和炎性破坏［21］。在RA治疗和研究中,血小板在RA急性期增高,治疗后症状缓解时下降,血小板计数已经作为炎症指标广泛运用于临床,血小板计数可作为评价RA病情活动和疗效的简便有效指标之一［22］。蝮蛇抗栓酶在改善RA患者症状的同时，明显降低患者全血黏度和血浆黏度的药理作用，说明蝮蛇抗栓酶具有降黏、抗凝溶栓和阻止血小板聚集、扩张血管等改善局部循环作用。土鳖虫能明显降低大鼠实验性血栓重量，明显延长大鼠凝血酶原时间，并明显延长小鼠体外凝血时间，具有抗凝血和抗血栓的作用［23］。可见虫类中药可以从调节血液状态和血小板活性，达到减轻炎症损伤的目的。
       2.5  诱导口服免疫耐受、调节肠粘膜免疫途径治疗RA的中药复方中多含有虫类中药，这些虫类中药其主要组成成分是蛋白质，如蜈蚣蛋白质含量达64.6%［24］，全蝎其主要成分是蝎毒，蝎毒的主要活性成分是蛋白质［25］，乌梢蛇水解液含胶原蛋白［15，16］。口服乌梢蛇水解液的成分含有大量胶原蛋白质，其理化性质和牛胶原蛋白十分相似。其治疗机制考虑与口服II胶原蛋白诱导相似，通过调节肠道粘膜免疫Th1/Th2细胞因子平衡，消除免疫损伤，达到治疗目的。因此作为以食物蛋白（抗原）为主要成分的虫类中药，在经过胃肠粘膜过程中，存在从以下几个角度激活（调节）肠道粘膜免疫反应的可能：其中一种或几种抗原触发了免疫系统。通过旁路抑制效应特异性抑制机体免疫反应；抗原协同作用调整机体Th1/Th2细胞因子平衡，进而调节整个机体的免疫反应；或发挥佐剂样作用，也可能使受损伤的黏膜免疫功能得到恢复，以利于中药最大可能地发挥各自的作用。上述一种或几种方式起作用，共同调节机体免疫反应，从而达到治疗目的［26］。因而，理论上以活性蛋白为主要成分的虫类中药可能通过口服免疫耐受途径，调节肠道粘膜免疫功能平衡，而达到治疗RA等自身免疫性疾病的目的。
       尽管虫类中药治疗RA疗效确切，使用广泛，但其作用机制及有效物质成分并不清楚，不为现代医学所接受，然而只要我们业功于细，扬长避短，根据虫类中药的使用特点，研究其作用机制、作用靶点、有效物质基础，虫类中药在治疗RA的过程中必将走得更远。
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