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       【摘要】 
       目的寻找香加皮中毒时豚鼠心电图的变化特征，确定是否可以依据豚鼠心电图作为香加皮中毒的判断指标。方法50只豚鼠在清醒状态下连续记录其心电图30 min后，选用心电图正常的豚鼠腹腔注射不同剂量香加皮并记录给药后心电图120 min。对给药后心电异常的豚鼠心电图主要指标进行分析比较。结果给予香加皮后有72%的豚鼠心率减慢。93 mg/kg剂量下豚鼠心电图异常发生率仅为13.04%，剂量186 mg/kg下异常发生率为38.89%，剂量增加到285 mg/kg以上时异常率达到100%，心电图异常发生率与剂量呈正相关。随着香加皮剂量的增大，主要异常依次表现在T波异常、P波和QRS波群异常、QRS波群的脱落。结论豚鼠心电图可以作为香加皮中毒的判断依据。
       【关键词】  香加皮；心脏毒性；心电图
       The Changed Characteristics of Electrocardiogram in Guinea Pigs’ Poisoned by Cortex Periplocae
       CHEN Jintang, SUN Da, BI Bo, ZHAO Chunfeng, ZHOU Kun
       Academy of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Key Laboratory of Chinese Medicine Pharmacology, Tianjin University of TCM, Tianjin 300193, China
       Abstract：Objective To find the characteristics of guinea pigs’ electrocardiogram changes with Cortex Periplocae poisoning and to determine whether electrocardiogram can be used as a monitoring index in guinea pigs.MethodsThe electrocardiogram of 50 guinea pigs were recorded 30 minutes in a sober state, guinea pigs of normal electrocardiogram were given intraperitoneal injection of different doses of Cortex Periplocae and the electrocardiogram were recorded continuously for 120 minutes after administration. The key indicators of abnormal electrocardiogram were analyzed and compared. ResultsHeart rate of 72% of the guinea pigs that were administered with Cortex Periplocae slowed down. There was positive correlationship between the incidence of abnormal electrocardiogram and dose of Cortex Periplocae, since the abnormal incidence of guinea pigs’ electrocardiogram was 13.04% in 93 mg/kg, 38.89% in 186 mg/kg and 100% above 285 mg/kg. With the dose of Cortex Periplocae increased, the major abnormalities were performanced of the T wave abnormalities, P wave and the QRS wave abnormalities and the QRS wave lost. ConclusionElectrocardiogram can be used as a judgment index with Cortex Periplocae poisoning in guinea pigs.
       Key words：Cortex Periplocae;  Cardiac toxicity;  Electrocardiogram
       
       香加皮是萝藦科植物杠柳Periploca sepium的干燥根皮，香加皮含有多种强心苷成分，强心苷的治疗指数较低，剂量不易掌握。前期的研究也表明香加皮的毒性及致死性主要体现在心脏毒性，在水合氯醛麻醉的大鼠给药后也观察到了心律失常，心电图有明显的改变，并且有报道用大鼠建立慢性洋地黄中毒模型［1］，但是我们在后续的实验中发现水合氯醛麻醉的大鼠在不给药的情况下也会有少数大鼠发生心律失常，从而导致假阳性结果。笔者转而寻找其它麻醉剂，但经过预试验发现，戊巴比妥钠和乌拉坦麻醉大鼠后，无法用香加皮引起大鼠的心律失常出现，氯醛糖麻醉大鼠后，大鼠肌肉颤动比较严重，心电基线明显不稳定，不适合监测心电图。由于麻醉剂对心电图的监测有显著影响，而大鼠又无法在不麻醉的情况下进行心电图的监测，确认其不适合作为观察香加皮心脏毒性的动物。因此改用清醒状态下的豚鼠进行心电图研究，观察和比较给予不同剂量香加皮后豚鼠心电图的变化，并寻找香加皮中毒的心电图特征，确定以心电图作为豚鼠香加皮中毒检测指标的可能性。
       1  材料与仪器
       1.1  动物豚鼠50只，雌雄各半，体质量260～330 g，购于中国医学科学院实验动物研究所，合格证号SCXK（京）2006-0006，饲养在天津中医药大学实验动物中心，温度20～25℃，湿度40%～50%。
       1.2  受试药香加皮水提物，黄褐色粉末，18.75 g生药/g粉，杠柳毒苷含量为21.91 mg/g粉，批号071125，由天津中医药大学中医药研究院药学部提供。
       1.3  仪器Panlab 01 Series多导生理记录仪，记录分析软件为澳大利亚ADInstruments公司提供。
       2  方法
          
       豚鼠实验前不禁食不麻醉，并在实验环境中适应30 min。以标准Ⅱ导联方式连接电极（右前肢接负极，左后肢接正极），观察并记录心电数据30 min，以确定实验动物给药前各项心电指标正常。选择心电图正常的豚鼠进行实验，豚鼠以0.2 ml/100 g体质量腹腔注射给予香加皮，给药后观察并持续记录其心电图记录到药后120 min。运用ADInstruments心电分析软件进行心电图指标测定，测定的指标包括心率、P-R间期、P波时间、R波波幅、QRS波群时间、Q-T间期、校正Q-T间期。
        
       数据处理： SPSS13.0统计软件进行统计处理。
       3  结果
       3.1  香加皮引起心电图异常的特点观察所有豚鼠的心电图，异常情况包括T波异常（倒置或低平）、P波倒置、P波脱落、P-R间期延长、QRS波群脱落（典型图例见图1～3），必须指出的是T波波峰随环境和气候条件变化较大，16%的心电数据中给药前后T波均不明显。各种异常均发生于给药30 min以后，其中最早出现的异常类型为T波异常和P-R间期延长，二者均开始出现于给药后35～40 min，并持续至少60 min；P波脱落或倒置出现于给药后50 min附近；而QRS波脱落均发生在给药60 min之后，且心电图异常发生率与剂量正相关。93 mg/kg剂量下动物数为23只，异常发生率为13.04%；186 mg/kg剂量下动物数为18只，异常发生率为38.89%；剂量增加到285 mg/kg时的7只豚鼠，心电图异常率达到100%，并且465 mg/kg剂量下的2只豚鼠全部死亡。
        
       剂量不同可导致豚鼠心电图异常类型不同，在低剂量下，豚鼠心电图异常类型以T波异常为主，P波异常和QRS波群异常偶有发生；在中间剂量下，P波异常为主要异常类型；在较高剂量下，QRS波群的脱落成为最显著的异常变化，P波和T波相对正常结果见表1。表1  香加皮不同剂量下豚鼠心电图异常类型的分布（略）
       3.2  心电图指标的定量比较无论给药后豚鼠心电图是否正常，其心率均有不同程度的减慢，其中20只豚鼠给药前后心率有显著性差异（P<0.05）。其中心率正常组豚鼠给药前后心率平均减慢7.43%，心率异常组豚鼠心率减慢23.74%。
        
       在对19例异常心电图的整体定量分析中，P-R间期在给药后有一定程度的延长，但无统计学意义。而对9例P-R间期延长心电图的50个P-R间期（P-R间期接近或超过两小格）波进行统计分析后，可以确定其给药前后P-R间期的变化具有统计学意义（P<0.05）。P-R间期延长的波，其给药前后的P波持续时间变化具有显著性差异，即P波持续时间的延长通常伴随P-R间期的延长；P-R间期正常的波，其P波持续时间与给药前相比基本无变化。香加皮对于QRS波波幅和QRS波持续时间的改变均不超过2%，对这两项心电指标基本没有影响。给药后无论T波波型是否正常，豚鼠Q-T间期、校正Q-T间期在给药前后虽然有所延长，但仍处于正常范围内［2］。结果见表2～3。表2  心电图正常的豚鼠给药前后心电图指标比较（略）表3  心电图异常的豚鼠给药前后心电图指标比较（略）
        1. 动物数为各个剂量下发生异常的动物数；
       
       　2. 括号内为各种异常情况的百分比；
           3. 实验过程中部分动物可能发生两种或两种以上异常，因此某一剂量下，各种异常例数之和大于异常动物数
          
       1.带“*”表示给药前后有显著性差异（p<0.05）；
       
       2.给药后P-R间期和P波时间是分别选取了50个异常波的数据算出的；
       
       .表中动物数指的是单项指标正常或异常的动物数。心率一项中，给药前后有显著性差异的20只动物为异常；P-R间期一项中，P-R间期显著延长的9只动物为异常；P波时间一项中，P-R间期显著延长和P波倒置的13只动物为异常；QRS波波幅和QRS波群时间这两项中，QRS波群脱落的12只动物为异常。其余为正常
       4  讨论
           
       香加皮腹腔注射给药后对豚鼠心电图有明显影响，心电图异常发生率与剂量正相关，且随着香加皮剂量的增大，主要变化依次表现在T波异常、P波和QRS波群异常、QRS波群的脱落。虽然豚鼠心电数据存在较大的个体差异性，并且不能单由一个导联确定心电图异常变化的原因，但我们仍可以看到在19例异常心电图中，有15例P波脱落或倒置，9例P-R间期延长，可以初步推断，香加皮对心房的正常生理功能，尤其是心房除极阶段有着一定的影响。QRS波波幅和QRS波持续时间的改变均不超过2%，即香加皮对心房和心室复极的电生理过程没有明显影响。12例发生QRS波群脱落情况的心电图中有8例伴随有P-R间期延长，8例伴有P波脱落，以上3种异常类型占全部异常的78.05%，但3者之间未表现出相关性（在一组数据中3者都出现、出现其中两种、在一个心动周期内同时出现两种等）。
        
       异常的心电图中常可见P波和T波融合。虽然大部分数据的Q-T间期在给药后有不同程度变化，大多数豚鼠心电图的Q-T间期在给药后略有延长，但只有一例在给药后Q-T间期（0.155 7 s）超出正常范围，而P-R间期延长则明显可见，由此推断T、P波临近乃至融合的波形均是由后一心动周期的P波提前引起。
        
       T波及ST段的下沉在临床上强心苷的治疗剂量下就会出现，不能作为中毒标志；而P波是一次心动周期的起点，且P波异常和P-R间期的延长则未见在治疗剂量下出现，其可以作为香加皮中毒的特征指标。我们观察到发生QRS波群脱落的豚鼠情绪异常烦躁，后肢站立不稳，QRS波脱落持续较久，难以恢复，且2例高剂量下死亡的豚鼠均出现QRS波群脱落，可以断定QRS波群脱落是香加皮重度中毒的表现。
        
       实验结果表明豚鼠心电图可以作为香加皮中毒的判断指标。并推测豚鼠腹腔注射给予香加皮的半数中毒量在93～285 mg/kg之间，半数致死量在186～465 mg/kg之间。
       【参考文献】
         　　［1］徐鑫，周昆，屈彩芹．香加皮配方颗粒的急性毒性和蓄积毒性实验研究［J］．江苏中医药，2008,40(10):117.
       
       ［2］徐叔云，卞如濂，陈 修．药理实验方法学，第3版［M］．北京：人民卫生出版社，2002:1868.