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       【摘要】 
       随着科技的进步和人们追求药品安全意识的增强,对药物动力学的研究将更加引起大家的关注。文章将从药物动力学在中药药剂中的筛选及在新药研发中的应用来论述。
       【关键词】  药物; 动力学; 中药
          药物动力学作为一门多学科的边缘学科，它从研究对象、研究方法、研究目的等方面都与药学领域中的生物药剂、药剂学、药物化学、药理学、毒理学、临床药理学、药物治疗学及分析化学等具有密切的联系，从而带动了药学学科的蓬勃发展。
       1  药物动力学的概念
           
       中药药物动力学是借助动力学原理，研究中药活性成分、组分、中药单、复方在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程的动态变化规律及其体内时量-时效关系，并用数学方程定量地预测这些过程的性质的一门边缘学科。药物动力学作为一门用数学分析手段来处理药物体内动态变化过程的科学，具有重大的理论价值和实用意义。
       2  药物动力学在中药剂型筛选中的应用
           
       药物需制成适宜的剂型，通过一定的给药途径作用于机体，才能发挥临床疗效。中药药物动力学是将药物动力学的基本原理应用于中药，有其一般性和特殊性。结合中医中药理论特点，研究中药复方药物动力学，对指导临床用药，阐述组方原理，制订合理的制备工艺，评价制剂质量以及研制新药均有重要的意义，也有助于推动中药现代化的进展［1］。中药药物动力学在不同给药途径的剂型研究方面有了较大的发展，为筛选优良剂型提供了较为可信的量化指标。相信随着中药药物动力学方法学的不断发展与完善，各种科学模型的深入研究，中药复方体内过程和作用机制会被更科学的语言来阐明，将开发出更多优良的中药药物新剂型。
       2.1   血管内给药剂型血管内给药是将药物直接注入静脉内，无须机体吸收，直接进入体循环，具有起效快、效应强的优点，临床上应用广泛。静脉给药有推注和滴注两种方式，剂型有注射剂和注射用粉针等。中药注射剂是中药新剂型，有关药动学研究有许多文献报道。徐凯建等对双黄连注射剂与气雾剂人体生物利用度进行了研究。结果发现，剂型虽然不同，但给药后的血清药物浓度曲线基本一致， 无显著性差异。因此，双黄连气雾剂是一种有效的治疗药物剂型，可与注射剂结合使用，甚至直接取代双黄连注射剂，不仅方便患者使用，而且减少其副作用。何心等［2，3］对黄芩苷及其在双黄连粉针中的药代动力学进行了研究，采用HPLC法，测定其药动学参数。结果发现，黄芩苷无论是单体还是粉针，消除极快，生物半衰期均较快。何心等人的工作是对双黄连剂型研究的进一步完善，为黄芩苷及其制剂的剂型选择提供了一个药代动力学方面的参考。
       2.2   胃肠道给药剂型口服给药是中医临床用药的主要途径，使用剂型上有近10种。近年来有学者［4］提出“中药胃肠动力学”，试图结合“中药血清药理学”来研究机体对中药的处理，解释中药作用的机理，理论上有所创新。同时，国内学者大量报道了多种口服剂型筛选的药物动力学的研究情况。居文政等［5］对复方薤白滴丸和复方薤白胶囊的药代动力学进行了比较研究,得到滴丸的峰浓度高，生物利用度高。此外，颗粒剂、水煎剂、胶囊剂、丸剂、口服液等均有大量关于药动学方面的文献报道［6～10］，为以后的剂型优选提供了丰富的第一手资料。
       2.3   经皮给药剂型经皮给药可追溯到公元前2世纪，是古老的给药方式之一，既可用于治疗局部病变，也可用于全身疾病治疗。经皮给药剂型可延长作用时间，避免口服给药发生的肝脏首过作用及胃肠灭活，减少胃肠道副作用，而且使用方便。但经皮给药剂型由于皮肤的屏障性能，在应用上有一定的局限性。因此，在治疗全身疾病的剂型筛选上，药动学研究必不可少，近年来，在这方面也开展了大量研究。王建明等［11］对苦参总碱贴片的药代动力学进行了研究，采用HPLC法，以血中苦参碱和氧化苦参碱浓度之和计算药动学参数。实验中发现，增大给药面积，可以提高单位时间里的血药水平，因而可通过给药面积来调节血药水平，这具有区别于口服给药的独特优点。
       2.4   黏膜给药剂型黏膜给药是指药物与生物黏膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。给药部位可以是口腔、鼻腔、眼、直肠、阴道等，剂型可以是片剂、膜剂、栓剂、气雾剂等，可避免肝脏首过效应，生物利用度高，是近年来研究较多的新剂型。利用药物动力学参数评价黏膜给药，考察其体内过程，指导临床用药，具有重要意义。杨时成等［12］对不同眼用剂型中秦皮苷的兔泪液药物动力学进行了研究，结果表明缓释眼膜、速释眼膜和滴眼液中秦皮苷的药物动力学参数的平均值间具有显著性差异，速释眼膜和缓释眼膜的AUC与剂量的比值分别为滴眼液比值的1．66和2．55，且缓释眼膜4h后仍可测出秦皮苷。因此，由于缓释眼用药膜在眼内能长时间维持较高的药物浓度，因此可以减少给药次数，提高药物疗效，显示出缓释制剂的优越性。
       3  药物动力学在新药研发阶段中的应用
           
       在进入临床试验后大约有40％左右的候选化合物由于其药动学方面的原因而功亏一篑［13，14］。因此如何让药代动力学尽早介入到新药的研发过程, 在药物开发的早期即帮助发现药代参数不理想或代谢特征不佳的候选化合物,从而缩短药物开发时间, 降低药物开发成本已成为一个迫在眉睫的问题。针对前面所提及的药物在开发后期由于药动学行为不佳而被淘汰的问题, 目前已有人提出在药物设计的最初过程, 提前对药物的ADME性质和毒性进行预测评估, 遵循“不行即止, 降低成本(failing fast ,but failing cheap)”的原则［13］, 以减少药物开发成本［15～18］。
        
       创新药物设计和筛选一般包括先导化合物的产生(lead discovery)和先导化合物的优化(lead optimization)两个阶段。先导化合物的产生可有多种途径, 包括天然生物活性物质, 如动植物、海洋生物、微生物等体内活性成分以及矿物质有效成分组合化学方法制备的化合物库一些重要的内源性物质, 如与疾病有关酶系的底物、受体和配体等基于生物大分子例如核酸、酶、受体、生物膜的三维结构而进行的分子设计, 基于生物大分子与配体小分子作用机制而进行的分子设计等。然后对得到的先导化合物进行筛选, 或者进行结构的修饰和改造, 从而得到需要的候选化合物。
        
       近年来, 组合化学方法制备化合物库, 辅以自动化或高通量筛选(high through put screening)已经成为寻找和优化先导化合物的一种新的且有效的途径。组合化学是将一些称之为构建模块的基本分子,如氨基酸、核昔酸、单糖及化学小分子,通过化学或生物合成的手段, 将它们系统的装配成不同的组合, 它可以在较短的时间内得到大量的具有结构多样性特征的分子, 从而建立化学分子库, 然后使用体外和体内高通量筛选, 快速的从数以万计的化学分子库中筛选出药效持久、毒性较小、药代动力学属性较好的候选化合物, 或者根据体内体外筛选得到的信息, 进一步指导组合化学的药物设计和优化［19］。因此, 在新药的设计和筛选阶段如何提高筛选的高通量, 如何能够在较短的时间内得到足够的相对准确的反馈信息, 成为当今比较关注的问题。
       4  中药药物动力学研究的难点和挑战
       4.1  整体观难以认识中药是一个复杂的巨系统，其药效都是其中多种化学成分相互作用所产生的综合效果。这些化学成分相互协同或相互拮抗从而产生中药的药理作用。辨证论治，君臣佐使等原则是中医用药的精髓，因而整体观思想是中草药药理研究的一大特点。
       4.2   现代化研究世界先进科学技术应用，要求我国的中药药动学研究有较高水平面对外部世界的挑战［20］。重视中药代谢物的研究对于推动中药现代研究也显示其研究价值［21］。即应用现代科学理论与方法研究中草药药动学。科学史表明，任何学科的发展要与其同时代相关学科的发展水平处于同步化状况，才易达到。面对现代医学的日新月异，传统的中药必须实现现代化才能适应时代的步伐。整体观着重于宏观，现代科学化着重于微观，形成宏观与微观辨证统一的完善的中草药药动学。
       【参考文献】
         　　［1］袁 媛.药物动力学在中药剂型筛选中的应用［J］. 江苏药学与临床研究,2005,13(3):12.
       
       ［2］何 心，石跃辉，石春伟，等．黄芩苷在大鼠体内的药动学研究［J］．中国药学杂志，1998，33(4)：232.
       
       ［3］何 心，石春伟，李 欣，等．双黄连粉针中黄芩甙的药动学［J］. 中国新药杂志，1998，7(2)：146.
       
       ［4］杨 奎，蒲旭峰．论中药胃肠道药动学研究的意义和对策［J］. 中国实验方剂学杂志，1998，4(1)：36.
       
       ［5］居文政，奚肇庆，曹世宏，等．复方薤白滴丸和复方薤白胶囊的药代动力学研究［J］. 南京中医药大学学报，2000，16(6)：349.
       
       ［6］张志荣，胡晓颖，蒋大义，等．银黄冲剂中黄芩甙在家兔体内的代谢动力学研究［J］. 中成药，1996，18(6)：1．
       
       ［7］庞志功，汪宝琪，何 丹，等．用 环糊精包含荧光法研究水煎剂中蛇床子的药动学［J］. 西安医科大学学报，2002，23(1)：14.
       
       ［8］梁资富，刘玉玲，门泉渌，等．山大黄消炎止血胶囊的药动学参数测定［J］. 中国中药杂志，1996，21(2)：95．
       
       ［9］刘延福，周毅生，叶 缨，等．附子理中丸方药的药物动力学研究［J］. 中成药，1992，14(8)：6．
       
       ［10］郭 涛，夏东亚，隋 因，等．心舒口服液中阿魏酸在大鼠体内的药代动力学研究［J］. 解放军药学学报，2000，16(4)：19.
       
       ［11］王建明，全 红，吴婉莹，等．苦参总碱贴片体内药物动力学研究［J］. 中国实验方剂学杂志，2001,7(4)：29.
       
       ［12］杨时成，杨昌正．不同眼用剂型中秦皮苷的兔泪液药物动力学研究［J］. 中国医院药学杂志，1999，19(1)：5.
       
       ［13］oseph A Di Masi JA.The price of innovation:new estimates of drug development costs［J］. Journal of Health Economics,2003,22：151.
       
       ［14］Kennedy T.Managing the discover/development interface［J］. Drug Discov Today,1997,2(10):436.
       
       ［15］包元武, 孙 艳, 李 川.体内药代高通量筛选研究进展［J］. 中国天然药物,2005,3(4):200.
       
       ［16］Bereford AP,Selick HE,Trabit MH.The emerging importance of predictive ADME simulation in drug discovery［J］. Drug Discov Today,2002,7(2):109.
       
       ［17］Eddershaw PJ,Beresford AP,Bayliss MK.ADME/PK as part of a rational approach to drug discovery［J］. Drug Disov Today,2000，5(9):409.
       
       ［18］DiMasi JA,Risks in new drug development:Approval success rates for intestigational drugs［J］. Clinical Pharmacology & Therapeutics,2001,69:297.
       
       ［19］胡 炅，陈 汇.药物在研究中的应用进展［J］. 中国药师杂志，2007，10（7）：651.
       
       ［20］刘昌孝．中药药代动力学研究的难点和热点［J］. 药学学报，2005，40(5)：395.
       
       ［21］Yang CM，Hou SX，Zhang ZR. Recent advance in metabolic chemistry of traditional Chinese medicine［J］. Asia J of Drug Metab Pharmacokinet，2001，1(1)：57.