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       【关键词】  瑞康益肝胶囊；,,长期毒性；,,血液学指标；,,脏器系数
       摘要：目的观察瑞康益肝胶囊对大鼠长时间给药可能产生的毒性反应，为临床应用提供毒理学依据。方法分别以相当于人日用量的150，50，25倍，经180 d大鼠灌胃给药，观察给药中、末期及停药恢复期动物的一般状况、主要血液学指标、生化学指标和脏器病理组织变化。结果各实验期动物一般状况良好，体重、脏器系数值、主要血液学指标、生化学指标与空白对照组基本一致；给药末期和恢复期高剂量动物尿液分析指标和空白对照无统计学差别；解剖主要脏器未见明显肉眼可见的病理性改变，组织学检查未发现明显病理改变。结论该品长期服用无明显毒性，停药后未见药物延迟性毒性反应。
       关键词：瑞康益肝胶囊；  长期毒性；  血液学指标；  脏器系数
       Longterm Toxicity of Ruikang Yigan Capsule on Rats in vivo
       CHENG Min, GAO Qiufang
       (Wuhan Institute for Drug Control,  Wuhan 430012, China)
       Abstract：ObjectiveTo observe the longterm toxicity of Ruikang Yigan Capsule on rats.MethodsWistar rats were given Rui Kang Yigan Capsule by gavage for 180 days,once a day,with three doses of 1.50 g/kg,0.50 g/kg and 0.25g/kg (equal to 150,50 and 25 times of clinic dosage respectively).The animal general condition ,indexes of hemotology and biochemistry,and the histopathology of the major organs were examined during both medium and end term of the treatment. Meanwhile,the condition of convalescence was observed in 2 weeks after feeding.ResultsThe general condition of the treated  rats were found normal both during and after feeding the medicine;their weight ,organ coefficients,main indexes of hemotology and biochemistry were basically the same as the control. The index of urine analysis ,main indexes of hemotology and biochemistry were basically the same as the control. The index of urine analysis showed no significant difference with that of the control. The histopathological examinations of the major organs also showed no significant changes.ConclusionRuikang Yigan Capsule has no significant toxicity or delayed  toxicity after long-term administration on rats,which indicates that this capsule would be safe for the clinical use.
       Key words：Rui Kang Yi Kang Capsuls;  Longterm toxicity;  Indexes of hemotology;  Organ coefficients
   
　　瑞康益肝胶囊系为葛根、甘草、红枣、陈皮等的提取物研制而成的中药制剂，具抗疲劳、预防脂肪肝、维持肝脏健康及身体正常新陈代谢等功效，为可长期服用的保健专方。为探讨瑞康益肝胶囊在临床应用的安全性及临床用药可能出现的慢性毒性反应，根据长期毒性实验方法和技术要求，我们对其进行了大鼠长期毒性实验。
       　　1  器材
       1.1  动物与环境健康Wistar大鼠，SPF级，鼠龄8~10周，体重80~90 g，雌雄各半。购自湖北省实验动物中心（许可证：SCXX（鄂）20030005）。实验动物按性别笼饲养，实验室温度为21~24℃，湿度为55%~70%。光照12 h的明暗周期。实验动物使用许可证号SYXK（鄂）20040024。
       1.2  受试药物瑞康益肝胶囊，0.3 g/粒。用前倒出内容物用蒸馏水分别笼饲养，实验室温度为21~24℃，湿度为55%~70%。光照12 h的明暗周期。实验动物使用许可证号SYXX（鄂）20040024。
       1.3  空白对照品蒸馏水。
       1.4  检测试剂生化试剂盒由上海科华―冬菱诊断用品有限公司生产；血液稀释液，南昌特康科技有限公司生产；尿分析试纸条，韩国盈东生物科技（北京）有限公司生产。
       1.5  仪器MEK6918全自动分类血液分析仪、CL-8000全自动生化分析仪，日本岛津公司生产；UriSCANPRO尿液分析仪，韩国盈东制药株式会社生产；PB302型电子天平，瑞士梅特勒公司生产。
       　　2  方法
       取上述规格大鼠120只，按体重随机分成4组，高剂量组、中剂量组、低剂量组和空白对照组各30只，雌雄各半。高、中、低3个剂量组分别灌胃给予1.2项下所述的3种混悬液，空白对照组灌胃给予蒸馏水，灌胃1次/d，体积均为1.0 ml/100g，连续给药180 d（每周停药1     d），每7 d称体重1次，根据体重变化，调整给药量。每日观察受试动物的外观、行为体征、活动、精神状态、进食、体重变化、粪便及尿液等情况。在给药中期（90 d）、给药末期（180 d）及恢复期（停药15 d），分别各随机抽取1/3动物，麻醉采血后处死。收集全血，检测血常规指标；离心得血清，检测血液生化指标。同时剖取心、肝、脾、肺、肾等各主要脏器，电子天平称重，肉眼观察和病理切片检查，以判断用药期间及停药后可能出现的延迟毒性反应或毒性反应的可逆程度。
       2.1  统计学处理统计资料以±s表示，数据用SPSS10.0软件进行统计分析。
       　　3  结果
       3.1  一般观察给药期高、中、低3剂量组大鼠和正常对照组大鼠外观、行为、活动、精神状态等均无明显异常；饮食，大小便正常，体重呈线性增加，给药组与对照组比较无统计学差异。结果见表1。
       表1  瑞康益肝胶囊对大鼠体重的影响(略)
       3.2  主要血液学指标结果显示，各组动物在给药期和恢复期，其红细胞计数（RBC）、红细胞容积（HCT）、平均红细胞容积（MCV）、红细胞分布宽度（RDW）、血红蛋白（HGB）、平均红细胞血红蛋白（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、白细胞（WBC）、淋巴细胞（LY）、单核细胞（MO）、嗜酸性粒细胞（EO）、血小板（PLT）、血小板容积（PCT）等主要血液学指标与空白对照组比较无统计学差异。结果见表2。表明本品对正常大鼠外周血象无明显影响。恢复期未见延迟性损害。
       3.3  血液生化指标恢复期给药各组与对照组相比血糖、天门冬氨酸转氨酶有统计学上的差异（P＜0.05），但均在正常范围内，无临床意义；总胆红素（TBIL）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、甘油三酯（TG）、尿素氮（BUN）、总胆固醇（TC）、肌酐（Cr）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（AKP）、钠离子（Na+）、钾离子（K+）、氯离子（Cl-）等主要血液生化指标与对照组比较均无统计学差异。表明本品对正常大鼠肝、肾功能以及蛋白质、糖、脂代谢均无明显影响。结果见表3。
       表2  瑞康益肝胶囊对大鼠主要血液学指标的影响(略)
       表3  瑞康益肝胶囊对大鼠主要血液生化学指标的影响(略)
       3.4  尿液分析指标结果显示，高剂量给药组（给药期、恢复期）动物尿液红细胞（RBC）、白细胞（WBC）、尿蛋白（PRO）、尿胆红素（BIL）、酮体（KET）、尿糖（GLU）、pH值、比重（SG）等指标和空白对照组（给药期、恢复期）比较无统计学差异。结果见表4。表明，本品对正常大鼠尿常规无影响及延迟性影响。
       表4  瑞康益肝胶囊对大鼠主要尿液指标的影响(略)
       3.5  系统解剖主要脏器系数及病理组织学检查给药期及恢复期各组动物的主要脏器心、肝、脾、肾、大脑、肠、肾上腺、甲状腺、胸腺睾丸、子宫等肉眼观察其位置，形态，色泽，硬度等均无明显异常情况。各组动物脏器系数与对照组比较基本一致。结果见表5。
       表5  瑞康益肝胶囊对大鼠主要脏器系数的影响(略)
       脏器系数为每100 g体重中脏器克数
       3.6  病理组织学检查高、中剂量组各期与空白对照组比较组织脏器均无明显病理改变。
       　　4  讨论
       瑞康益肝胶囊的临床推荐成人日用量为2粒，为可长期服用的保健专方，本实验以高（1.50 g/kg），中（0.50 g/kg），低（0.25 g/kg）3剂量，分别相当于成人日用量的150，50，25倍， 经大鼠（Wistar种）灌胃给药，1次/ d，连续180 d（每周停药1 d）。在给药期及恢复期（停药2周）内动物一般状况良好，主要血液学指标、生化学指标、尿液分析指标、脏器系数等与空白对照组比较无明显差别；解剖主要脏器未见明显肉眼可见的病理性改变，病理组织学检查显示高、中剂量组各期与空白对照组，其组织脏器均未见明显病理改变。停药2周也未见药物延迟损害毒性。因此认为，本品在临床剂量下使用是安全的。
       (湖北省武汉市药品检验所  430012)