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       【摘要】 
       文章综述近年文献，探讨柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠的机理。中医病机方面，柴胡加龙骨牡蛎汤调和阴阳，宣畅化郁，助阳入阴,主治气郁型失眠;生理机制方面，柴胡加龙骨牡蛎汤被证明能调节下丘脑-垂体-肾上腺轴以及大脑单胺类神经递质，并对抑郁和焦虑行为均具调节作用。
       【关键词】  柴胡加龙骨牡蛎汤; 失眠; 机理
       Mechanism of Bupleurum Falcatum Plus Dragon Bone and Oyster Shell Decoction(CJLM) on Insomnia
       OU Biyang,
       LI Yan*,
       YANG Zhimin,
       XU Biyun
       (Hypnosphy and Psychology Department , Guangdong Provincial TCM Hospital, Guangzhou 510120, China)
       Abstract：Based on the recent published articles in review, the mechanism of Bupleurum Falcatum plus Dragon Bone and Oyster Shell Decoction (CJLM) on insomnia was discussed. In TCM pathogenesis, the CJLM governs QI stagnated insomnia, which regulates "Yin" and "Yang", regulates "Qi" stagnation and assists "Yang" to dive into "Yin". In the empirical studying, the CJLM is proved to regulate the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the monoamine neurotransmitters, as well as to harmonize the behaviors with depression and anxiety.
       Key words：Bupleurum Falcatum plus Dragon Bone and Oyster Shell Decoction(CJLM); Insomnia; Mechanism
       柴胡加龙骨牡蛎汤首出于仲景《伤寒杂病论》，本方原治“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者”，即外感伤寒误用攻下之法，使病邪内陷，形成表里俱病、虚实互见而出现的诸症，现代医家对本方应用非常广泛，纵观近年发表的文献，应用涉及精神心理科、神经科、妇科、内分泌 等多科疾病，在失眠症的治疗中，本方也得到多方推崇与应用。精准的临床用药建立在对处方作用机理的全面掌握上，为探讨柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠的机理，更好服务于临床和科研，现综合近年国内学术杂志发表的相关文献，对此进行总结分析。
       1 中医病机探讨
       失眠是指睡眠的质和量的不足。《灵枢·营卫生会》曰“营周不休，五十而复大会……卫气行于阴二十五度，行于阳二十五度，分为昼夜，故气至阳而起，至阴而止”，即营卫在正常运行时，行至阳时人便醒觉，行至阴时人便睡眠。而营卫运行失调，阳不入阴时，便会出现失眠。因此，无论失眠是因外伤风寒暑湿燥火，或内因气血虚损、痰瘀内阻或脏腑失调，又或为七情所伤，基本病机均为营卫失调，阳不入阴。而只要能调和营卫，助阳入阴的治疗手段，均能调整睡眠。
       众多医家认为，柴胡加龙骨牡蛎汤在干预失眠方面疗效显著。在病机探讨方面，吕氏[1]言本方可用于失眠等内伤杂病，它们都有少阳受邪，胆木失荣，湿痰阻滞等同一病因病机。在病史上大部分患者有过精神创伤，由七情内伤积酿而成。倪良玉[2]曰“此类患者每到夜间即入睡困难或早醒，有明显的节律性。可看作小柴胡汤证中的‘往来’证”。认为柴胡加龙骨牡蛎汤能清泻胆热、调理枢机、重镇安神。因此可用作失眠症调理。武保胜[3]总结自身临床经验道：其方于和解寓有通阳和表，泻热清里，重镇安神之义，方药合拍，恰是身心疾病对证施治之良剂。全方药之作用，关系到少阳、阳明，太阳三经，因此对上、中、下三焦之积热、肝郁、气滞、痰结等所引起的惊悸、怔忡、失眠、不寐……等，均可以本方加减治疗。卢化平也善于运用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠[4]，认为方中以小柴胡汤和解枢机、扶正祛邪;桂枝通阳和表，龙骨、牡蛎重镇安神，茯苓宁心安神兼利小便;大黄泻热清里，全方以疏通为主，表里同治，肝脾、肝胃兼顾，既能疏肝、清肝，又能清心泻热、安神定志，是调理气血流通的最好体现。王普京[5]谓：“烦，惊”二字不可忽视。烦，包括烦恼、急躁;惊，包括惊悸、失眠、谵语等，属现代的所谓情志致病。凡具有“往来”“休作有时”特征的疾病均可使用柴胡类方。
       纵观上述医家所言，柴胡加龙骨牡蛎汤主要能调和阴阳，宣畅化郁，助阳入阴。针对的是气郁，气机不调达，即多伴有情志刺激或情志变化症状的失眠，因此，使用本方治疗应激性失眠或伴有情绪症状(抑郁、焦虑)的失眠可能最能奏效。从临床症状上看，该类失眠除睡眠障碍外尚可见：胸中烦满、情绪急躁、易激惹、惊恐、悸动、莫名哭泣或因躯体不适而哭泣、寒热往来、汗出失调、胃中饥饱不知或纳差或灼热不适、大便秘结、有些人还可能有肌肉跳动、担忧自己病情等等多种躯体或心理的焦虑抑郁症状。
       临床研究中也提示，柴胡加龙骨牡蛎汤能显著改善睡眠，并能同时改善伴随的精神心理症状，提高生活质量。如王芳[6]使用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗42例失眠患者;王普京[7]使用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗57例更年期失眠;李铁成[8]使用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗40例失眠症，均取得良好疗效(有效率分别为95.2%，93.8%，92.5%)。且在改善睡眠障碍同时，可使伴随的精神心理症状如烦躁易怒、精神倦怠等得到明显改善。沈莉[9]更将本方与渐进性放松行为训练结合治疗失眠，共36例病例，总有效率达88.9%。并提出，失眠病人均有不同程度的焦虑、紧张，消除不良情绪对本病的治疗至关重要。
       2 生理机制研究
       如前所述，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠的医理是通过调和阴阳，宣畅化郁，助阳入阴来纠正睡眠紊乱，适应的是伴有情绪症状的失眠症。相关的基础研究结果也支持了本方对失眠及情绪症状的治疗作用。对本方的基础研究集中在其对丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平、神经递质水平及对动物焦虑抑郁行为的影响。
       有研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤具有调节动物下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能。康大力[10]等通过复制大鼠慢性应激抑郁模型，观察柴胡加龙骨牡蛎汤对大鼠血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质酮(CORT)水平的影响。结果发现经口给予柴胡加龙骨牡蛎汤可显著降低血浆ACTH、CORT浓度。董逢泉等[11]采用大鼠急性心理应激动物模型，在应激前用柴胡加龙骨牡蛎汤胃饲，发现与正常对照组比较，应激大鼠血浆促肾上腺皮质激素浓度显著升高，而柴胡加龙骨牡蛎汤对此反应均有抑制作用。目前已公认的是，在应激状态下，人体会出现丘脑-肾上腺-垂体轴的激活，而此种状态下，往往会出现失眠及情绪症状。如前所述，柴胡加龙骨牡蛎汤对促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质酮(CORT)具有抑制作用，因此能降低应激水平，这可能是其调治失眠及情绪症状的生物学机制之一。
       大脑单胺类神经递质如5-HT、NE、DA等与失眠及情绪障碍的发生机制均有密切关系。目前睡眠医学界普遍认为，大脑的觉醒-睡眠周期与5-HT、NE、DA等密切相关。中缝核的5-HT能神经元受到破坏后可引起完全性失眠(REM及NREM睡眠均消失)，而大脑内NE含量与REM睡眠的产生相关，而DA则与行为觉醒相关[12]。而精神医学领域中公认的是，大脑5-HT缺乏与焦虑及抑郁情绪均有显著关系，DA及NE对活力及动力影响最大。总的来说，神经递质水平的变化同时影响着睡眠与情绪。有研究表明[13]柴胡加龙骨牡蛎汤能普遍升高大鼠丘脑、纹状体、边缘区和大脑皮层的NE、DA含量;并可明显提高纹状体、边缘区5-HT含量;明显升高纹状体、边缘区、下丘脑和大脑皮层5-HIAA含量。但也有研究提出，低剂量柴胡加龙骨牡蛎汤能明显提高大脑单胺氧化酶(MAO)活力，降低大脑5-HT含量[14]。即使不同研究之间结果各异，但可以提示的是柴胡加龙骨牡蛎汤对大脑神经递质具有确定的调节作用。其对失眠的调节作用也可能是通过调节神经递质这一机制执行的。
       在动物行为学观察方面，人们的研究提示柴胡加龙骨牡蛎汤对情绪行为具有双向调节作用。在镇静抗焦虑方面，廖圣宝等[15]发现柴胡加龙骨牡蛎汤能降低小鼠自发活动频率，延长小鼠睡眠时间，有较好的镇静、催眠、安神作用。王维勋等[16，17]2次采用不同的焦虑动物模型，观察柴胡加龙骨牡蛎汤加减方对模型大鼠的抗焦虑作用。结果发现该制剂可显著减少模型大鼠焦虑行为并且量-效关系呈正相关。因此认为柴胡加龙骨牡蛎汤加减方具有明确的抗焦虑作用。在抗抑郁研究方面，张有志等[18]观察应激模型小鼠的强迫游泳试验和大鼠抑郁模型行为学试验，结果表明，柴胡加龙骨牡蛎汤组的水平运动和垂直运动同模型空白组比较均有显著增加。康大力等[19]采用整体动物抑郁模型(小鼠强迫游泳实验、悬尾实验、开野实验、5-HTP诱导的甩头实验、慢性应激抑郁模型等)探讨柴胡加龙骨牡蛎汤有效部位(CLMAF)的抗抑郁作用，发现在这些模型上CLMAF均具有显著的抗抑郁作用。柴胡加龙骨牡蛎汤对焦虑及抑郁行为的调整作用也证明了本方对伴有情绪症状的失眠具有有效的治疗作用。
       3 小结与展望
       综上所述，柴胡加龙骨牡蛎汤具有调和阴阳，宣畅化郁，助阳入阴的功效，主要对应气郁、气机不调达，并有情志内伤的失眠，生理作用机制主要是调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质酮(CORT)等)以及大脑单胺类神经递质(NE、DA、5-HT等)的水平。结合中医对症状的认识，焦虑属阳，抑郁属阴，其对焦虑抑郁的双向调整也是助阳入阴，改善睡眠的过程。对于与应激及情绪反应密切相关的失眠症具有显著优势，值得进一步深入研究及在临床中推广。但在临床研究文献中，多数为临床观察结果报道，缺乏论证强度较大的随机对照临床试验。鉴于该方的较多基础研究已提示该方对下丘脑-垂体-肾上腺轴以及大脑单胺类神经递质的显著调节作用，临床研究中可倾向于针对伴有焦虑或抑郁症状(可对具体的躯体和精神心理表现作出定义)的失眠症进行随机对照临床试验设计，以期获得更加真实及有力的研究数据，为该方的临床推广提供依据。
       【参考文献】
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