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       【摘要】 
       目的介绍中药活性成分磷脂复合物近5年来的研究进展。方法根据国内外文献，进行分析、整理和总结。结果中药活性成分与磷脂形成复合物后，理化性质较中药活性成分有一定的改变，从而使药物作用时间延长，不良反应降低，药理作用增强，生物利用度提高。结论中药活性成分磷脂复合物具有良好的应用价值和开发前景。
       【关键词】  中药活性成分; 磷脂复合物; 制备; 理化性质; 生物利用度
       很多中药活性成分虽然有确切的药理效应，但因其本身的理化性质如极性大、脂溶性差等特点，造成口服难吸收、生物利用度低，或因其对胃肠刺激性大、不良反应较多而限制了其在临床上的应用。近年来，国内外文献[1～4]报道了很多类型的中药活性成分都可与磷脂结合形成复合物，并表现出与母体药物不同的生物学特性和药理活性。磷脂复合物(phospholipid complex或phytosome)是意大利学者Bombardelli在研究脂质体时发现的一种新型载药系统，中药活性成分与磷脂在一定条件下形成磷脂复合物后，可使药物亲脂性明显增强，作用时间延长，不良反应降低，同时可增强在胃肠道中的吸收，提高生物利用度，增强药理作用。
       1 中药活性成分磷脂复合物的制备与鉴别
       中药活性成分磷脂复合物的制备一般在非质子传递溶剂中[5]进行反应，如芳烃、卤素衍生物或一些环醚等，这是因为磷脂与药物结合的键为分子间作用力，在能电离的溶剂中，这种作用力很容易被打破，所以采用非质子溶剂。反应可通过加热、搅拌、回流等手段处理而制得，制备好的复合物可通过蒸发或在真空下去除溶剂得到，也可用冷冻干燥法或非溶剂沉淀法[6]分离得到。磷脂复合物的制备工艺评价指标一般采用药物与磷脂的结合百分率，磷脂的组成与质量、反应溶剂的选择、药物与磷脂的投料比、反应时间、反应温度、反应物浓度等因素都会影响药物的结合率，可通过试验筛选出最佳制备工艺，如：吴建梅等[7]以黄芩苷与磷脂的结合百分率为评估标准，采用单因素考察和正交设计实验进行系统的研究，确定了黄芩苷磷脂复合物的最佳制备条件，即在室温下以四氢呋喃为反应溶剂，反应时间为1.5 h。不同磷脂酰胆碱(PC)含量的磷脂与黄芩苷的最佳反应比例不同，得出黄芩苷磷脂复合物的形成受溶剂、反应物浓度和反应物投料比例的影响较大。
       中药磷脂复合物的鉴别一般可通过核磁共振(NMR)、红外(IR)、紫外(UV)和热分析等[8]方面的数据来判断复合物的形成，如周静等[9]通过核磁共振分析了磷脂及靛玉红磷脂复合物，结果显示磷脂和靛玉红磷脂复合物波谱峰的位置几乎不变，后者的波谱峰略变宽，由此可见磷脂分子中的磷原子未发生变化，未生产新的化学键;Song等[10]采用紫外光谱法对水飞蓟宾和其磷脂复合物进行了分析，结果显示，水飞蓟宾和其磷脂复合物的紫外光谱没有区别，这表明药物与磷脂结合未影响水飞蓟宾的共轭体系，其发色团也未改变，因此可以说明水飞蓟宾磷脂复合物并不是新的化合物。
       2 中药活性成分磷脂复合物的理化性质
       2.1 中药活性成分磷脂复合物的X-射线的衍射分析X-射线衍射图显示中药活性成分多为结晶型，而形成复合物后呈现出无定型特性，这可能是因为中药活性成分与磷脂的极性端定向结合，从而使药物处于高度分散的状态，其自身的晶体特征被抑制，如梁娜等[11]分别将阿魏酸、磷脂、阿魏酸磷脂混合物、阿魏酸-磷脂复合物进行X-射线衍射分析。结果显示，阿魏酸在图谱上呈现许多结晶峰，表明阿魏酸主要以结晶型存在。而磷脂则表现出无定型特征，衍射图上仅为一宽带。在阿魏酸与磷脂物理混合物的衍射图谱中，仍出现阿魏酸结晶的衍射峰。在阿魏酸-磷脂复合物的衍射图谱中，当二者以1∶2摩尔比例结合时，晶体衍射峰几乎完全消失，复合物完全表现出磷脂的无定型特征。
       2.2 中药活性成分磷脂复合物差示量热扫描法分析差示量热扫描法显示中药活性成分磷脂复合物与中药活性成分相比，相变温度有所降低，这可能是由于中药活性成分与磷脂的极性端结合后，磷脂的碳氢链可自由转动，包裹了磷脂的极性部分，使得磷脂脂肪烃链间的有序性降低的缘故，如Song等[10]分别测定水飞蓟宾、磷脂、水飞蓟宾磷脂复合物，从水飞蓟宾磷脂复合物的DSC曲线可以看出，药物峰和磷脂峰都消失，且水飞蓟宾磷脂复合物的相变温度比磷脂要低。
       2.3 中药活性成分磷脂复合物在水中的分散形态中药活性成分磷脂复合物在水中可形成胶团结构，能均匀分散于水中，分子间有序排列形成外观类似脂质体的多层囊，如张倩等[12]在透射电镜下观察到，苦参素磷脂复合物在水中分散呈与脂质体类似的胶团状。但由于其与脂质体的生成机制截然不同，其内部结构必然存在差异：脂质体中药物包封于泡囊的亲水基团夹层中或分散于泡囊的疏水基团的夹层中;磷脂复合物则是一个整体，药物通过与磷脂的极性基团相互作用而被固定。
       2.4 中药活性成分磷脂复合物的溶解性能中药活性成分与磷脂形成复合物后，可在一定程度上改善药物的亲脂性和亲水性，如许润春等[13]测定黄芩苷磷脂复合物在水及正辛醇中的溶解性能，结果其在水中溶解量是黄芩苷的4.56倍;在正辛醇中，其溶解量约是黄芩苷的70.17倍，因此其既改善了黄芩苷的亲水性，又改善了亲脂性，且亲脂性改善程度更大，而物理混合物仅在有限的程度上改善了黄芩苷在水和正辛醇中的溶解性能。
       3 中药活性成分磷脂复合物的药学研究
       3.1 药效学研究水飞蓟宾磷脂复合物是研究较早的磷脂复合物，国内外对其研究较多[14,15]，Chen等[16]分别以水飞蓟宾及其磷脂酰胆碱复合物给脑缺血/再灌注损伤的大鼠灌胃,对比观察水飞蓟宾和水飞蓟宾磷脂酰胆碱复合物对大鼠脑缺血/再灌注损伤模型脑组织含水量、病理学改变、血浆丙二醛含量的影响。结果表明,水飞蓟宾和水飞蓟宾磷脂酰胆碱复合物对大鼠脑缺血/再灌注损伤均有保护作用,且水飞蓟宾磷脂酰胆碱复合物作用优于水飞蓟宾。一方面可能是因为磷脂能增强水飞蓟宾在胃肠道的吸收，从而提高了水飞蓟宾的生物利用度使其药效增强,另一方面磷脂酰胆碱也有抗自由基、抗脂质过氧化作用,可能与水飞蓟宾产生了协同作用。
       刘进进等[17]采用豚鼠工作心脏缺血再灌注损伤模型，观察银杏叶提取物磷脂酰胆碱复合物(Gb-PC)对缺血再灌注损伤心肌心功能以及生化指标的影响，结果表明Gb-PC 能明显改善缺血再灌注损伤心肌的舒缩功能，剂量依赖性地降低冠脉流出液中肌酸磷酸激酶以及乳酸脱氢酶的活性，减少缺血心肌组织中丙二醛的含量，说明Gb-PC对缺血再灌注损伤心肌具有保护作用，其机制与其抗脂质过氧化有关。
       唐晓荞等[18]研究灯盏花素磷脂复合物较同剂量的灯盏花素粉剂组提高缺氧小鼠耐力更佳，能更好的延长常压缺氧窒息及化学物质所致组织缺氧小鼠的生存时间，增加离体鼠头的张口次数，降低整体小鼠及心、脑耗氧量。
       3.2 药动学研究磷脂是细胞膜的基本组成物质，与细胞膜的亲和力强，当药物与卵磷脂形成磷脂复合物后，理化性质会有所改变，从而可改善药物经胃肠道或经皮吸收，得到较高的血药浓度，同时药物在体内的消除变慢，显著提高了生物利用度。Yue等[19]研究了熊去氧胆酸片剂(UDCA Tablet)和熊去氧胆酸磷脂复合物(UDCA-PLC)在Wistar大鼠体内的药动学，以HPLC测定大鼠血中UDCA的含量，将大鼠随机分两组(6只，雄性)分别灌服熊去氧胆酸片剂和熊去氧胆酸磷脂复合物(剂量为熊去氧胆酸20 mg/kg)结果显示UDCA-PLC中UDCA的Tmax为1.6 h，Cmax为0.134 6 μg/ml, AUC为11.437 μg·h/ml，与熊去氧胆酸片剂相比，UDCA-PLC中UDCA的相对生物利用度提高了241%。
       Li等[20]研究葛根素及其磷脂复合物中葛根素在Beagle犬体内药动学，采用HPLC法测定犬血中葛根素含量，以同组犬(3只，雄性)交叉口服葛根素及其磷脂复合物，结果显示葛根素的药-时过程符合开放型双室一级动力学模型，口服葛根素的AUC、Cmax、Tmax分别为(10.91±4.83)mg·h/L、(3.00±1.13) mg/L、(1.62±0.30)h，而葛根素磷脂复合物的AUC、Cmax、Tmax分别为(13.67±2.72) mg·h/L、(1.91±0.51) mg/L、(2.38±1.27)h，统计结果表明AUC之间有显著性差异，可见形成磷脂复合物能提高葛根素在Beagle犬体内的吸收，增加其生物利用度。
       Xiao等[21]研究了水飞蓟宾磷脂复合物和水飞蓟宾-N-泛影葡胺在大鼠体内的药动学，结果显示大鼠灌服水飞蓟宾磷脂复合物和水飞蓟宾-N-泛影葡胺后，水飞蓟宾的药-时过程符合开放式单室一级动力学模型，水飞蓟宾磷脂复合物的AUC，Cmax，Tmax 分别为1020.33 ng·h/ml，126.72 ng/ml，10 min，而水飞蓟宾-N-泛影葡胺的AUC，Cmax，Tmax分别为235.81 ng·h/ml，104.29 ng/ml，5 min，由此可见磷脂复合物的形成增加了药物的亲脂性，从而使其生物利用度提高。
       4 中药活性成分磷脂复合物的应用
       4.1 功能性化妆品皮肤是人体最大的器官，由表皮、真皮和皮下组织构成，可保护机体免受物理性、机械性、化学性和病原性微生物的侵害。一些中药活性成分可治愈或预防皮肤干燥、湿疹、痤疮、粉刺等皮肤疾病并可延缓衰老，如黄酮类活性成分具有抗炎、消肿、镇痛、抗真菌感染等作用，不仅有药用价值还有美容功效，但由于透皮吸收能力差从而使用受限制。磷脂与中药活性成分形成复合物后作为功能性化妆品，它是既有化妆品的功效同时还有药用功效的外用产品[22]。银杏原花青素多聚体的磷脂复合物[23]应用于18名健康受试者试验(他们均因紫外线照射已出现皮肤炎症和红斑)，实验表明磷脂复合物有较好的防护紫外线伤害的作用，可用于皮肤消炎和改善微循环;积雪草提取物中的萜类与磷脂形成复合物后，可帮助伤口愈合，治愈皮肤损伤。功能性化妆品的磷脂复合物因其与人类皮肤脂质有高度相似性，所以具有很好的皮肤渗透性，从而提高了活性成分的吸收，所需剂量降低，此外制备所用的磷脂除作载体外，还对皮肤有滋养作用，并且有很好的体内生物降解性。
       4.2 药品中药活性成分磷脂复合物首先用于化妆品，现已扩展到药物制剂行业。中药活性成分与磷脂形成复合物，其性质也发生改变，具有如下优点：①可显著提高药物生物利用度，运送速度快且肠道内吸收增强。②主要活性成分的吸收提高后，所需求的剂量相应降低，仍能达到很好的治疗效果。③用于制备磷脂复合物的磷脂不仅可以作为载体，还具有保肝作用。④对保肝药物而言，通过增强药物在胆汁中的溶解性，促进了肝靶向性。目前常见的工业化的磷脂复合物制剂[24,25]见表1。表1 工业化的磷脂复合物制剂
       4.3 营养保健品卵磷脂被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”，甚至作为佐餐食品，而其与某些具有保健作用的中药活性成分，如：绿茶提取物中的表儿茶素酸酯、葡萄籽提取物中的低聚原花青素、山楂提取物中的黄酮、人参提取物中的人参皂苷等[25，26]形成磷脂复合物后，能被更好地吸收，作为营养保健品，使广大消费者收益。
       5 展望
       目前，中药制剂的研究也越来越多，但与西药制剂相比，传统的中药制剂仍存在工艺落后，剂型陈旧，质量低下，制剂基础研究薄弱，新剂型研发能力差等问题，因此研制开发中药新剂型，提高中药活性成分的生物利用度和药理疗效已成为国内外医药领域研究的热点。中药活性成分磷脂复合物作为一种新的有潜力的给药系统，无疑具有良好的应用前景，它不仅具有脂质体的一些特性，如：降低毒性、延缓释放、靶向给药、减少用药剂量等，还由于等量的药物分子磷脂复合物比脂质体体积要小很多，所以磷脂复合物比脂质体具有更优的特点，因此被视为传统医药领域的一个新突破，中药活性成分磷脂复合物的形成有可能为中药制剂学提供现代药学的依据，但很多方面,比如中药活性成分磷脂复合物的评价指标、分析鉴别方法及吸收机制等有待于进一步的研究和探索。
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