文章标题 全文   多个检索词，请用空格间隔。

       【关键词】  葛根芩连胶囊；,,葛根素；,,崩解剂；,,溶出度
       摘要：目的优选葛根芩连胶囊的崩解剂。方法以葛根素为指标，采用高效液相色谱法测定分别以交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠为崩解剂的胶囊中葛根素的溶出度，选出最佳处方。结果不同崩解剂的溶出度参数T50，Td均有显著性差异。结论交联羧甲基纤维素钠为最佳崩解剂。
       关键词：葛根芩连胶囊；  葛根素；  崩解剂；  溶出度
       葛根芩连汤由葛根、黄芩、黄连、甘草四味药组成。葛根芩连方提取物粉末吸湿性强，加入辅料制粒可降低胶囊的吸湿性。葛根素为方中君药葛根主要有效成分，水溶性差，口服在体内生物利用度低［1］。由于固体制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关，在制剂过程中加入崩解剂可提高药物的溶出速度，加快药物吸收，提高生物利用度。本实验即对崩解剂进行了优选。
       　1  仪器与试药
       1.1  仪器HP1100高效液相色谱仪（美国惠普）、药物智能溶出仪（天津精密仪器厂）、CP3245型万分之一天平（Sartorius）、KQ-500DE型医用数控超声仪（昆山超声仪器有限公司）。
       1.2  试药葛根素对照品（中国药品生物制品检定所，批号753-200007）、交联聚维酮（交联PVP，美国国际特品有限公司）、交联羧甲基纤维素钠（交联CMC-Na，美国国际特品有限公司）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC，安徽山河药用辅料有限公司）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na，安徽山河药用辅料有限公司）、甲醇及乙腈均为色谱纯。
       　　2  方法
       2.1  处方组成称取葛根芩连方提取物粉末约2.84 g，微晶纤维素1.91 g，按处方设计加入不同品种崩解剂约0.25 g（占处方总量5%），精密称定，混匀，加入75%乙醇适量制粒，干燥，装20粒胶囊，同法制备不加崩解剂的处方作为对照组。处方组成详见表1。
       表1  不同崩解剂的处方组成（略）
       表身中数据为每粒中含量
       2.2  含量测定
       2.2.1  色谱条件色谱柱Agilent ODS柱（5 μm，4.0 mm×250 mm）；流动相为甲醇乙腈水（12∶8∶80）；流速0.6 ml/min；检测波长250 nm；柱温25℃。
       2.2.2  线性关系考察精密称取葛根素对照品约10 mg，置500 ml容量瓶中，加甲醇溶液稀释至刻度；分别精密量取0.5，1，2，4，5 ml，置10 ml容量瓶中，加甲醇稀释置刻度，在上述色谱条件下测定峰面积，以浓度对峰面积进行线性回归，得回归方程Y=82.963 5X-0.035 5，r=0.999 6。葛根素含量在1~10 μg/ml内线性关系良好。
       2.2.3  供试品溶液及缺葛根阴性溶液的制备取葛根芩连胶囊内容物约0.25 g，精密称定，置100 ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50 ml，密塞，称定重量，超声处理30 min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密移取续滤液1 ml至25 ml容量瓶中，甲醇稀释置刻度，即得。按照上述色谱条件测定，葛根素含量为5.02 mg/粒。按供试品溶液制备工艺制备缺葛根阴性液，相同色谱条件下测定，对供试品无干扰。
       2.2.4  精密度实验葛根素对照品溶液重复进样6次，进样10 μl/次，葛根素峰面积的RSD=0.10%。
       2.2.5  加样回收率实验取葛根芩连胶囊内容物约0.25 g，精密称定，加入葛根素标准品5 mg，按2.2.3项下制备供试品方法处理后，进样，测得葛根素浓度，计算回收率，重复6次，求得平均回收率为100.5%，RSD=3.3%。
       2.2.6  重复性实验精密称取葛根芩连胶囊内容物6份，按2.2.3项下制备供试品溶液方法处理后进行含量测定，RSD为1.45%。
       2.2.7  稳定性实验取10 μg/ml的葛根素对照品溶液和供试品溶液每间隔1 h进样测定含量，结果在8 h内稳定，RSD分别为0.34%和0.56%。
       2.3  溶出度实验取不同处方的葛根芩连胶囊各6粒，采用2005版《中国药典》Ⅱ部［2］项下转篮法测定溶出度。释放介质为500 ml的人工胃液，温度（37±0.5）℃，转速100 r/min，将样品投入吊篮中，接触介质时开始计时，在不同时间点取样品液5 ml，同时补加5 ml空白介质，各样品液均经0.45 μm微孔滤膜滤过，取续滤液按2.2.1项下色谱条件测定葛根素浓度，计算不同时间点各处方胶囊中葛根素的累积溶出率［3］。
       3  结果
       3.1  不同时间点各处方的累积溶出率结果见表2。
       表2  各处方不同时间点的累积溶出率（略）
       3.2  溶出度与时间根据3.1结果以累积溶出率为纵坐标，以取样时间为横坐标，绘制溶出曲线图。见图1。
       3.3  各处方溶出液参数与处方V比较按威布尔分布计算各处方的溶出度参数T50和Td，结果见表3。以不加崩解剂的处方Ⅴ为参照比较其他处方。结果见表3。
       图1  溶出度-时间曲线图（略）
       表3  各处方溶出度参数与处方Ⅴ比较（略）
       *表示有统计学意义；n=6
   
　　结果显示加入崩解剂的各处方的Td，T50均明显小于不加崩解剂的处方，说明加入崩解剂的胶囊溶出速度快。处方Ⅲ的Td，T50小于其它三个加崩解剂的处方，故处方Ⅲ为最佳处方，即交联CMC-Na为最佳崩解剂。
       　　4  讨论
       葛根素为难溶性药物，在口服制剂中溶出速度缓慢，溶出度低，1 h仅溶出69%［4］；在小鼠体内生物利用底低［5］，仅为3%左右。有文献报道［6］给大鼠灌胃葛根素有大量药物自粪便排出，表明葛根素在胃肠道内破坏很小，吸收程度差，可能与葛根素水溶性差有关。葛根素微粉化后在犬体内生物利用度显著提高［7］，可能是由于其粒径的改变，使溶出度增大，体内吸收增加。因此溶出度低，溶出速度慢可能是影响葛根素吸收的主要因素。
   
　　本实验优选交联CMC-Na为最佳崩解剂，溶出度测定结果显示达到较好的崩解效果，可为含有葛根素的其他制剂做参考。交联PVP与交联CMC-Na均为新型崩解剂，有超级崩解剂之称，交联PVP崩解性强，交联CMC-Na溶胀性强［8］。中药提取物中常含较多黏液质或糖类成分，黏性较强，在制剂中合理应用崩解剂可以显著提高有效成分的溶出速度及溶出度，从而更快更好地发挥疗效。
       　　参考文献：
       ［1］  吴正红，朱延勤，严汉英，等.葛根素的溶解性及高分子聚合物助溶作用的研究［J］.江苏药学与临床研究，1997，7（1）：9.
       ［2］  国家药典委员会.中国药典，Ⅱ部［S］.北京：化学工业出版社，2005：附录73.
       ［3］  张  莉，夏运岳.用电子表格Excel计算药物溶出度Weibull分布参数［J］.药学进展，2002，26（1）：48.
       ［4］  苏瑞强，何  煜，林  峰，等.超微粉碎技术提高愈风宁心片溶出度的研究［J］.中成药，2004，24（3）：167.
       ［5］  吴燕红，苏子仁，赖小平，等.愈风宁心片中葛根素在小鼠体内的药动学和生物利用度研究［J］.中药新药与临床药理，2004，15（4）：259.
       ［6］  朱秀媛.葛根素的药代动力学［J］.药学学报，1979，16（6）：349.
       ［7］  唐志书，郭东艳，宋  逍，等.葛根素普通粉及其微粉在Beagle犬体内的生物利用度［J］.辽宁中医杂志，2005，32（8）：830.
       ［8］  方晓玲，杨  敏，穆尼拉，等.几种新型辅料在速释片剂中的应用［J］.中国医药工业杂志，2000，31（6）：257.
       基金项目：中国人民解放军“十五”重点资助课题（No.01Z053)
       (南方医科大学中医药学院中药新药重点实验室，广东 广州  510515)
        
       摘要：目的优选葛根芩连胶囊的崩解剂。方法以葛根素为指标，采用高效液相色谱法测定分别以交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠为崩解剂的胶囊中葛根素的溶出度，选出最佳处方。结果不同崩解剂的溶出度参数T50，Td均有显著性差异。结论交联羧甲基纤维素钠为最佳崩解剂。
       关键词：葛根芩连胶囊；  葛根素；  崩解剂；  溶出度
       葛根芩连汤由葛根、黄芩、黄连、甘草四味药组成。葛根芩连方提取物粉末吸湿性强，加入辅料制粒可降低胶囊的吸湿性。葛根素为方中君药葛根主要有效成分，水溶性差，口服在体内生物利用度低［1］。由于固体制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关，在制剂过程中加入崩解剂可提高药物的溶出速度，加快药物吸收，提高生物利用度。本实验即对崩解剂进行了优选。
       　1  仪器与试药
       1.1  仪器HP1100高效液相色谱仪（美国惠普）、药物智能溶出仪（天津精密仪器厂）、CP3245型万分之一天平（Sartorius）、KQ-500DE型医用数控超声仪（昆山超声仪器有限公司）。
       1.2  试药葛根素对照品（中国药品生物制品检定所，批号753-200007）、交联聚维酮（交联PVP，美国国际特品有限公司）、交联羧甲基纤维素钠（交联CMC-Na，美国国际特品有限公司）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC，安徽山河药用辅料有限公司）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na，安徽山河药用辅料有限公司）、甲醇及乙腈均为色谱纯。
       　　2  方法
       2.1  处方组成称取葛根芩连方提取物粉末约2.84 g，微晶纤维素1.91 g，按处方设计加入不同品种崩解剂约0.25 g（占处方总量5%），精密称定，混匀，加入75%乙醇适量制粒，干燥，装20粒胶囊，同法制备不加崩解剂的处方作为对照组。处方组成详见表1。
       表1  不同崩解剂的处方组成（略）
       表身中数据为每粒中含量
       2.2  含量测定
       2.2.1  色谱条件色谱柱Agilent ODS柱（5 μm，4.0 mm×250 mm）；流动相为甲醇乙腈水（12∶8∶80）；流速0.6 ml/min；检测波长250 nm；柱温25℃。
       2.2.2  线性关系考察精密称取葛根素对照品约10 mg，置500 ml容量瓶中，加甲醇溶液稀释至刻度；分别精密量取0.5，1，2，4，5 ml，置10 ml容量瓶中，加甲醇稀释置刻度，在上述色谱条件下测定峰面积，以浓度对峰面积进行线性回归，得回归方程Y=82.963 5X-0.035 5，r=0.999 6。葛根素含量在1~10 μg/ml内线性关系良好。
       2.2.3  供试品溶液及缺葛根阴性溶液的制备取葛根芩连胶囊内容物约0.25 g，精密称定，置100 ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50 ml，密塞，称定重量，超声处理30 min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密移取续滤液1 ml至25 ml容量瓶中，甲醇稀释置刻度，即得。按照上述色谱条件测定，葛根素含量为5.02 mg/粒。按供试品溶液制备工艺制备缺葛根阴性液，相同色谱条件下测定，对供试品无干扰。
       2.2.4  精密度实验葛根素对照品溶液重复进样6次，进样10 μl/次，葛根素峰面积的RSD=0.10%。
       2.2.5  加样回收率实验取葛根芩连胶囊内容物约0.25 g，精密称定，加入葛根素标准品5 mg，按2.2.3项下制备供试品方法处理后，进样，测得葛根素浓度，计算回收率，重复6次，求得平均回收率为100.5%，RSD=3.3%。
       2.2.6  重复性实验精密称取葛根芩连胶囊内容物6份，按2.2.3项下制备供试品溶液方法处理后进行含量测定，RSD为1.45%。
       2.2.7  稳定性实验取10 μg/ml的葛根素对照品溶液和供试品溶液每间隔1 h进样测定含量，结果在8 h内稳定，RSD分别为0.34%和0.56%。
       2.3  溶出度实验取不同处方的葛根芩连胶囊各6粒，采用2005版《中国药典》Ⅱ部［2］项下转篮法测定溶出度。释放介质为500 ml的人工胃液，温度（37±0.5）℃，转速100 r/min，将样品投入吊篮中，接触介质时开始计时，在不同时间点取样品液5 ml，同时补加5 ml空白介质，各样品液均经0.45 μm微孔滤膜滤过，取续滤液按2.2.1项下色谱条件测定葛根素浓度，计算不同时间点各处方胶囊中葛根素的累积溶出率［3］。
       3  结果
       3.1  不同时间点各处方的累积溶出率结果见表2。
       表2  各处方不同时间点的累积溶出率（略）
       3.2  溶出度与时间根据3.1结果以累积溶出率为纵坐标，以取样时间为横坐标，绘制溶出曲线图。见图1。
       3.3  各处方溶出液参数与处方V比较按威布尔分布计算各处方的溶出度参数T50和Td，结果见表3。以不加崩解剂的处方Ⅴ为参照比较其他处方。结果见表3。
       图1  溶出度-时间曲线图（略）
       表3  各处方溶出度参数与处方Ⅴ比较（略）
       *表示有统计学意义；n=6
   
　　结果显示加入崩解剂的各处方的Td，T50均明显小于不加崩解剂的处方，说明加入崩解剂的胶囊溶出速度快。处方Ⅲ的Td，T50小于其它三个加崩解剂的处方，故处方Ⅲ为最佳处方，即交联CMC-Na为最佳崩解剂。
       　　4  讨论
       葛根素为难溶性药物，在口服制剂中溶出速度缓慢，溶出度低，1 h仅溶出69%［4］；在小鼠体内生物利用底低［5］，仅为3%左右。有文献报道［6］给大鼠灌胃葛根素有大量药物自粪便排出，表明葛根素在胃肠道内破坏很小，吸收程度差，可能与葛根素水溶性差有关。葛根素微粉化后在犬体内生物利用度显著提高［7］，可能是由于其粒径的改变，使溶出度增大，体内吸收增加。因此溶出度低，溶出速度慢可能是影响葛根素吸收的主要因素。
   
　　本实验优选交联CMC-Na为最佳崩解剂，溶出度测定结果显示达到较好的崩解效果，可为含有葛根素的其他制剂做参考。交联PVP与交联CMC-Na均为新型崩解剂，有超级崩解剂之称，交联PVP崩解性强，交联CMC-Na溶胀性强［8］。中药提取物中常含较多黏液质或糖类成分，黏性较强，在制剂中合理应用崩解剂可以显著提高有效成分的溶出速度及溶出度，从而更快更好地发挥疗效。
       　　参考文献：
       ［1］  吴正红，朱延勤，严汉英，等.葛根素的溶解性及高分子聚合物助溶作用的研究［J］.江苏药学与临床研究，1997，7（1）：9.
       ［2］  国家药典委员会.中国药典，Ⅱ部［S］.北京：化学工业出版社，2005：附录73.
       ［3］  张  莉，夏运岳.用电子表格Excel计算药物溶出度Weibull分布参数［J］.药学进展，2002，26（1）：48.
       ［4］  苏瑞强，何  煜，林  峰，等.超微粉碎技术提高愈风宁心片溶出度的研究［J］.中成药，2004，24（3）：167.
       ［5］  吴燕红，苏子仁，赖小平，等.愈风宁心片中葛根素在小鼠体内的药动学和生物利用度研究［J］.中药新药与临床药理，2004，15（4）：259.
       ［6］  朱秀媛.葛根素的药代动力学［J］.药学学报，1979，16（6）：349.
       ［7］  唐志书，郭东艳，宋  逍，等.葛根素普通粉及其微粉在Beagle犬体内的生物利用度［J］.辽宁中医杂志，2005，32（8）：830.
       ［8］  方晓玲，杨  敏，穆尼拉，等.几种新型辅料在速释片剂中的应用［J］.中国医药工业杂志，2000，31（6）：257.
       基金项目：中国人民解放军“十五”重点资助课题（No.01Z053)
       (南方医科大学中医药学院中药新药重点实验室，广东 广州  510515)