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       【关键词】  疲劳
        摘要：目的：建立并评价肝部分切除致大鼠术后疲劳综合征实验动物模型(Postoperative Fatigue，POF大鼠模型)。方法： 根据POF的发病特征与临床表现，模仿手术的全过程，切除大鼠的部分肝脏，观察手术前后大鼠的行为学改变、营养学指标变化及小肠粘膜应激损伤等，建立并评价POF大鼠模型。结果：不同比例肝部分切除术后大鼠出现不同程度的术后疲劳综合征表现：眯眼、动物体力下降、活动不能、出现抑郁倾向；松毛、竖毛及毛发无光泽；肛周、眼周及鼻周污物附着并表现为体温低、肌肉寒颤及四肢冰冷等，对针刺足跖的敏感性反应降低；同时在营养学指标、小肠粘膜应激损伤等发生变化。其中以70%肝切组大鼠变化最为明显。结论：  肝部分切除致大鼠术后疲劳综合征实验动物模型的建立，其最适合的切肝量为70%，该模型可作为今后POF研究的药理实验动物模型。
        关键词： 手术后疲劳；动物模型；肝脏；大鼠
        Study on the Postoperative Fatigue Animal Model
        DENG Shigui
        (The Second Medical Clinical School of Guangzhou University of TCM,Guangzhou 510120，China)
        Abstract:Objective:To establish  and assess the model of post operative fatigue syndrom (POF) by  partial resection of the liver in rat.Methods:The rat model of POF was developed by the partial resection of the liver and those behavioral changes prior and post to operation，the disorder of nutritive intake after operation，stress reaction，(pathological change of mucous membrane in small intestine) would be observed.Results:Signs such as narrowing eyes,falling in physical strength and activity,tendency to depression,erecting hairs and the loss of luster in hair dirty attachment around annuls,eyes and noses low temperature,phricasmus and icecold extremities and lower sensitivity and so on, as the index of nutrition obviously dropped in 70% liver resected rats.The injury of the mucous nenbrane was resulted from the stress reaction after the resection of the liver.Conclusion:The similar signs to the clinical patients with POF are seen in the rat model by 70% resection of the liver, it suggests that the best proportion of the resection is 70%. The model can be used for pharmacological test.
        Key words:Postoperative fatigue；Animal model；Liver；Rats
        手术后疲劳是指手术后恢复期接受康复过程中，患者出现一段时间长短不一、程度不等的疲劳感觉［1］，其特征为身重、四肢劳倦，睡眠不佳、睡眠时间延长，反应力下降、思想注意力不集中，行为与思维缺乏主动并有某种程度抑郁的-组证候群［2～4］。从定义上看，术后疲劳综合征事实上是一种“亚健康”状态，探讨中医药对POF的调治符合中医药的优势和特色。尽管中医药治疗POF有很大的优越性，但目前仍存在着许多问题，尤其是POF实验动物模型国内外均未见相关文献报道。因此，建立POF实验动物模型，在此基础上进一步开展治疗POF的制剂评价、药物筛选等具有十分重要的意义。根据资料，大鼠的肝脏再生能力极强，即使肝脏被切除60%～75%仍能存活［5］。据此，我们采用“肝部分切除法”建立并评价大鼠术后疲劳综合征实验动物模型。研究结果如下。
           1实验材料
        1.1实验动物 48只SD大鼠，体重260～300 g，雌雄各半，清洁级，合格证号：粤检证字第200lA051由广州第一军医大学实验动物中心提供。
        1.2实验仪器 大鼠游泳池规格180 cm×50 cm×70 cm，用时水深50 cm，水温(28±1)℃；双极射频电凝器  SDQ30上海医疗器械厂。
           2实验方法
        2.1POF大鼠模型的制作大鼠按体重分层随机分为：假手术组(n=10)；30%切肝组(n=9)；50%切肝组(n=10)和70%切肝组 (n =10)。各组动物以10%水合氯醛按麻醉后，沿腹白线开腹，按预定肝切量用双极射频电凝器，参照Higgins［6］、陈平等［7］法对大鼠进行部分肝切除。假手术组动物开腹后适当牵扯肝脏数次，但不切肝：30%，50%，70%切肝组动物分别按0.80 g(肝重/100 g体重，同期正常大鼠肝重/体重比为2.7 g/100 g，下同)、1.35，1.90 g比例切肝，术后分层缝合腹部伤口，并从舌下静脉注射5 ml 5%葡萄糖注射液。手术清醒后，实验动物自由摄食，并于规定的时间内检测相应指标，对模型进行评价。
        2.2 POF大鼠相关指标检测从术后大鼠的行为学、营养学指标、小肠粘膜病理改变等，综合评价POF大鼠模型。
        2.2.1 POF大鼠的行为学检测及方法 分别观测大鼠的一般情况、探究行为及情绪反应(鼠尾悬挂实验)和体力情况(负重力竭游泳实验)。
        2.2.1.1POF大鼠一般情况观察于手术后第2，3，4，6天观察并详细记录各组大鼠：(1)眯眼、活动情况；(2)松毛、竖毛及毛发色泽情况；(3)肛周、眼周及鼻周污物附着情况；(4)肛温、寒颤及四肢皮肤情况；(5)动物对针刺足跖的敏感性反应分析。从上述5个方面观察POF大鼠的术后疲劳综合征表征。
        2.2.1.2POF大鼠探究行为及情绪反应实验［8，9］  于手术结束后第3，5天进行：在大鼠尾端(近心端)5 cm的部位用线栓住，使动物离地30 cm呈倒挂状，悬挂两侧用板隔开动物视线。动物为克服不正常的体位而挣扎活动，但活动一定时间后，出现间断性“不动”显示“失望”状态。动物共悬尾6 min，用秒表记录悬尾后第4～6 min内(共120 s)累计不动时间，并同时观察大鼠挣扎幅度及抑郁、失望状态。挣扎幅度于大鼠悬挂后最后l min记录：大鼠头部能够到达躯体的不同部位分为低位(颈部至剑突之间的躯段)、中位(剑突至脐之间的躯段)和高位(脐至尾部躯段)，计算该段时间内各组动物挣扎所到部位(幅度)的百分比。
        2.2.1.3POF大鼠负重力竭游泳实验于手术后第4，6天进行。实验条件：大鼠游泳池规格180 cm×50 cm×70 cm，水深50 cm，水温（28±1）℃，负重10 g。
        按艾华等［10］力竭性游泳实验方法，将大鼠放入游泳池内，每次1只，用秒表记录大鼠从下水到游泳力竭（大鼠头部没入水中5 s，不能浮出水面为游泳力竭标准）的时间，观察大鼠的体力耐受情况。
        2.2.1.4POF大鼠营养学指标分析实验结束时，心脏采血检测以下指标：血液红细胞数、血红蛋白含量、肝总蛋白含量、白蛋白含量、球蛋白含量、血清铁含量和血浆转铁蛋白含量。
        2.2.1.5POF大鼠小肠粘膜应激性损伤病理评价参照Muller［11］评分标准,在光镜下按正常、 轻、中、重程度，将小肠粘膜损伤分为0分～3分进行评价：0分：正常小肠粘膜或仅轻微水肿；1分：小肠绒毛尖端脱落伴固有层充血或水肿；2分：小肠粘膜上皮损伤累及绒毛上半部、固有层广泛充血、水肿；3分：小肠粘膜上皮损伤累及全层、大部分绒毛脱落。
           3统计学方法
        实验结果采用四川大学卫生统计学教研室黄志勇等研制的PEMS3.0ForWindows统计软件包进行统计。
           4实验结果
        4.1POF大鼠的一般情况观察
        4.1.1手术后大鼠的眯眼、活动情况 眯眼现象在70%肝切组大鼠十分普通， 实验后期眯眼现象有越来越严重的趋势；30%，50%肝切组大鼠在实验初期动物也出现眯眼，但随着手术时间的延长，眯眼现象逐渐减轻；假手术组大鼠眯眼现象不明显。
        术后动物活动明显下降，其中70%肝切组大部分动物活动明显下降，且随着手术结束时间的延长，活动不能发生率逐渐提高，呈现“解堕”表现，至实验结束时仍未见明显好转。而30%、50%肝切组也有部分大鼠出现类似活动减少的表现，但好于70%肝切组。假手术组大鼠活动不能情况不明显。
        以上结果说明，不同比例肝部分切除大鼠术后出现眯眼、乏力、肌无力等，呈现“四肢不举”“倦”“精神懈怠”“懈隋”“身重”“四肢沉重”“四肢劳倦”“四肢瘫软”“四肢不用”等运动不能疲劳表现，该现象与临床上术后患者嗜睡、肌无力的表现相一致。其中以70%肝切组大鼠发生率高，而30%、50%肝切组大鼠上述现象不明显。提示，肝部分切除术后大鼠表现为眯眼、活动减少，并与肝切量大小有关。
        4.1.2 POF大鼠肛周、眼周及鼻周污物附着情况在实验过程中，我们观察到假手术组和30%，50%肝切组动物肛、鼻、眼周围无明显污物附着；而70%肝切组大部分动物肛、鼻、眼周围有污物附着，特别是肛周和眼周污物附着明显。
        说明，肝部分切除后大鼠在一定程度上自我洁净能力下降，即动物的自我保护能力明显不足，肝切量越多，大鼠自我洁净能力下降越明显，表现为肛、鼻、眼周围有污物附着，呈不干爽之状。
        4.1.3 POF大鼠松毛、竖毛、毛发色泽及毛发枯槁情况观察肝部分切除术后各组动物都表现为松毛、竖毛、毛发无光泽、毛发枯槁等症状，但以70%肝切组动物更明显些，30%，50%肝切组大鼠和假手术组大鼠这一组症状差异不明显。提示，肝部分切除术后，动物植物神经系统功能紊乱，造成大鼠松毛、竖毛、毛发枯槁、毛发无光泽等现象，该现象与手术创伤程度有关，手术创伤越大，大鼠的该组症状越明显，植物神经紊乱程度越高。术后动物植物神经系统紊乱可能是造成术后疲劳综合征发生的原因之一。
        4.1.4 POF大鼠肛温、寒颤及四肢皮肤情况观察结果见表1。肛温测试结果显示，70%肝切组大鼠肛温明显低于其他三组大鼠的体温，与同期假手术组和30%肝切组大鼠体温比较明显降低，差异有显著意义(P＜0.05)，至手术后第6天仍未见明显好转。30%、50%肝切组大鼠体温在术后第2天也较低，与同期假手术组比较差异有显著意义(P＜ 0.05)，部分动物伴有寒颤、四肢冰冷等症状；但从术后第3天起寒颤、四肢冰冷等症状基本消失，体温也明显高于70%肝切组动物，与同期假手术组大鼠体温比较差异无显著意义(P＞0.05)。假手术组大鼠未见明显的寒颤、四肢冰冷等症状。
        说明，肝部分切除术后大鼠可能出现血液循环障碍，表现为肌肉寒颤、四肢冰冷等症状，与临床上罗仁等［12］把外科手术后恢复期所提到的“阳虚血瘀”型患者的形寒肢冷、脉沉迟而涩等临床症状相一致。术后血液循环障碍，往往导致机体供血、供氧能力相对不足，及机体代谢物的体内堆积如乳酸堆积，一旦动物有活动需要时，活动能力因此受到限制，易造成术后疲劳综合征的发生。
        表1不同比例肝部分切除大鼠体温的变化(±s)（略）
        4.1.5POF大鼠对针刺足跖的敏感性反应分析结果见图1。由图1可见，70%肝切组大鼠对外界刺激(针头刺激足跖，观察大鼠的提腿反应)普遍不敏感，术后第5天动物刺激反应迟钝发生率达70%，与假手术组大鼠针刺足跖反应迟钝发生率比较明显增高，差异有显著意义；而30%，50%肝切组大鼠术后第5天对针刺激反应迟钝发生率分别为11.0%，30.0%，显著低于70%肝切组，与假手术组比较，30%肝切组无显著差异、50%肝切组差异有显著差异。
        结果提示，肝部分切除术后大鼠对针刺足跖反应不敏感，且不敏感性程度与手术创伤大小相关。该现象与临床上手术后患者常表现为对外界事物的淡漠性和对外界刺激反应的不敏感性相一致。
        4.1.6POF大鼠探究行为及情绪反应实验(鼠尾悬挂实验)结果见表2。鼠尾悬挂实验的间断不动时间能一定程度上反映动物肌无力，同时，间断不动时间也可以反映动物出现抑郁倾向(悬尾挣扎不动时间明显延长可以反映动物的情绪)的情绪反应，表现为“失望”。
        表2不同比例肝部分切除大鼠悬尾不动时间及挣扎幅度的变化(±s)（略）
        表2结果表明，70%肝切组大鼠悬尾不动时间明显延长，与同期假手术组比较差异有显著意义(P＜0.05)；30%、50%肝切组大鼠悬尾不动时间与假手术组比较差异无显著差异(P＞0.05)；随着手术结束后时间的延长，各组动物悬尾挣扎不动时间逐渐缩短，分析可能与手术后动物的自行恢复能力有关。同时观察到，70%肝切组大鼠有80%的大鼠最大挣扎幅度在中位，仅有10%能达到高位，另有10%的动物最大挣扎幅度在低位，与假手术组比较差异有显著意义(P＜0.01)；30%肝切组、50%肝切组和假手术组有60%以上的大鼠最大挣扎幅度主要出现在高位，高位出现频率大小依次是：30%肝切组动物、假手术组、50%肝切组动物，较70%肝切组大鼠高位发生率明显增多。提示，肝部分切后大鼠表现体力活动易疲劳，并在一定程度上表现抑郁倾向，其中以70%肝切组大鼠最为严重。
        4.1.7POF大鼠负重力竭游泳实验体力耐受情况结果见表3。力竭游泳时间是反映动物体力及衡量动物是否疲劳的经典指标。表3表明，50%，70%肝切组大鼠负重游泳力竭时间明显缩短，与同期假手术组比较，差异有显著意义(P＜0.05或P＜0.01)；30%肝切组大鼠负重游泳力竭时间无明显变化，与同期假手术组比较差异无显著意义。提示，肝部分切除术后大鼠负重游泳力竭时间明显缩短，大鼠极易体力不支，出现疲劳症状。体力不支程度与手术肝切量多少(手术创伤大小)有明显相关性，肝切量越大，游泳力竭时间越短。
        表3不同比例肝部分切除大鼠负重游泳力竭时间的变化(±s)（略）
        4.2POF大鼠营养指标的变化
        4.2.1POF大鼠血红细胞及血红蛋白的变化结果见表4。大鼠肝部分切除后血红细胞数减少、血红蛋白含量降低。其中，70%肝切组大鼠红细胞数和血红蛋白变化最明显，与假手术组比较差异有显著意义(P＜0.01)。50%肝切组大鼠红细胞数和血红蛋白也呈不同程度的减少或降低，但高于70%肝切组，与假手术组比较差异有显著意义(P＜0.01)。30%肝切组大鼠红细胞数和血红蛋白含量未见明显变化，与假手术组比较差异无显著意义。结果说明，肝部分切除后大鼠血红细胞数和血红蛋白含量变化明显，其中红细胞数减少、血红蛋白含量降低，且减少或降低的程度与肝切量相关。提示，肝部分切除后，大鼠可能因红细胞数减少和血红蛋白含量的降低导致营养不良，是造成POF的原因之一。
        表4不同比例肝部分切除大鼠红细胞数及血红蛋白含量的变化(±s)（略）
        4.2.2POF大鼠肝总蛋白、白蛋白和球蛋白的含量变化结果见图2。图2提示肝部分切除术后大鼠的肝总蛋白、白蛋白和球蛋白含量均有不同程度的下降。其中，以70%肝切组大鼠变化最明显，与假手术组大鼠肝总蛋白、球蛋白含量比较，差异有显著意义(P＜0.05)，但白蛋白含量变化不明显。50%肝切组大鼠肝总蛋白、白蛋白和球蛋白含量也有降低趋势，其中总蛋白变化明显，与假手术组比较差异有显著意义(P＜0.05)，但白蛋白、球蛋白含量变化不明显。30%肝切组动物肝总蛋白、白蛋白和球蛋白含量变化不明显，与假手术组比较(P＞0.05)，差异无显著意义。
        上述结果提示，70%肝切除后大鼠肝总蛋白和球蛋白含量明显下降。蛋白的丢失可能是造成手术后疲劳的原因之一。白蛋白的变化在不同肝切组大鼠中变化不明显，可能与其半衰期长（半衰期为18～20 d）有关。因此认为，白蛋白不适合作为反应POF大鼠营养指标改变，该研究结果与高氏等［13，14］研究相一致。
        4.2.3POF大鼠血清铁和血浆转铁蛋白含量的变化结果见图3～4。图3～4表明，50%，70%肝切组大鼠血清铁含水量量及血浆转铁蛋白含量明显低于假手术组(P＜0.01或P＜0.05)，差异有显著意见；而30%肝切组大鼠血清铁含量和血浆转铁蛋白含量有增高趋势，但与假手术组比较无明显差异(P＞0.05)，说明，大鼠可能因肝切量较大导致肝脏合成转铁蛋白明显受抑制短期内不足以补偿手术带来的血浆转铁蛋白丢失；小部分肝切动物可能因手术带来的血浆转铁蛋白少量丢失反馈性刺激肝脏大量合成转铁蛋白，增加机体血清铁的含量。
        4.2.4POF大鼠小肠粘膜应激损伤病理评价结果见图5～10。小肠粘膜病理分析结果显示，70%肝切组一半动物的小肠粘膜上皮损伤明显，损伤累及绒毛上半部，并伴固有层广泛充血、水肿，按照Muller评分标准定为2分，属中重度肠粘膜损伤（图6）；另有50%大鼠小肠粘膜上皮损伤累及全层、大部分绒毛脱落，甚至坏死，出现小肠粘膜严重损伤，按前述病理评分标准定为3分(图7)。
        图1不同比例肝部分切除大鼠针刺足跖的敏感性反应分析（略）
        图2不同比例肝部分切除大鼠肝蛋白的含量变化（略）
        图3肝部分切除大鼠血浆转铁蛋白含量的变化
        图4肝部分切除大鼠血清铁含量的变化（略）
        图5肝部分切除大鼠小肠粘膜病理改变（略）
        图670%肝切组大鼠小肠粘膜病理改变（略）(Muller标准2分，HE染色×40)
        50%肝切组有50%的大鼠小肠粘膜绒毛尖端脱落、伴固有层充血或水肿，按照Muller评分标准定为1分，属轻度肠粘摸损伤(图8）另有20%大鼠出现中重度以上肠粘膜损伤10%大鼠小肠粘膜末见明显改变。
        图770%肝切组大鼠小肠粘膜病理改变   (Muller标准3分，HE染色×40)图850%肝切组大鼠小肠粘膜病理改变   (Muller标准1分，HE染色×40)
        而30%肝切组大鼠及假手术组大鼠小肠粘膜完整，或仅出现轻度的水肿，绒毛尖端脱落、固有层充血不明显，按Muller评分等级标准，30%肝切组大鼠小肠粘膜变化评为0，1，2 ，3分的百分率分别为44.4%，44.4%（图9），11.1%，0%，假手术组大鼠小肠粘膜变化0～3分的百分率依次为60%(图10)40%，0%，0%。
        图930%肝切组大鼠小肠粘膜病理改变(Muller标准1分，HE染色×40)
        图10假手术组大鼠小肠粘膜病理改变(Muller标准0分，HE染色×40)
        实验结果提示，大鼠肝部分切除术后，累及小肠粘膜损伤。小肠粘膜出现广泛充血、水肿、大部分绒毛脱落甚至坏死等现象，严重影响小肠对营养物质的吸收，加重术后疲劳综合征的发生。因此，术后维持小肠粘膜的完整性或修复损伤小肠粘膜对促进POF的恢复十分关键。
           4讨  论
        手术后疲劳的发生发展涉及多脏器、多系统功能紊乱，为手术创伤应激反应所致。当应激状态程度过重或持续时间过长时，往往会引起机体某些器官或系统的功能紊乱，导致手术后疲劳的发生发展［15］。在中医五脏中，肝乃“主气化”为人体应激机制的调节中心［16，17］，与手术后疲劳综合征有着直接或间接联系的当首推肝脏。因此，在临床实践中，医生们发现肝脏功能失调涉及多种疾病，于是提出了“诸病从肝郁论治”的观点，重视肝脏在发病中的重要作用，甚至把肝脏列为五脏的首位［18］。另外根据资料，大鼠的肝脏再生能力极强的特点，我们决定采用“肝部分切除”法建立POF大鼠实验动物模型，根据实验所得结果讨论如下：
        在对肝部分切除大鼠的一般情况观察中我们发现，大鼠肝部分切除后，70%肝切大鼠出现明显的体温下降、四肢冰冷、肌肉寒战、眯眼、活动减少、体力不支、毛发枯槁、对刺激不敏感、自我洁净能力下降等现象，较30%， 50%肝切大鼠典型、明显，更接近于临床上患者术后疲劳综合征。
        在营养学指标上，大鼠肝部分切除后血红细胞数、血红蛋白含量，肝总蛋白、白蛋白、球蛋白含量及血清铁和血浆转铁蛋白含量等发生了改变。且大鼠营养学指标的变化程度与手术切肝量大小有关，切肝量越大营养学指标变化越明显，即三个不同比例切肝组中，以70%切肝组大鼠营养学指标变化最明显，与临床上患者术后营养学指标变化相似［19］。
        小肠粘膜应激性损伤在大鼠肝部分切除术后呈也现不同程度的变化，  主要表现在小肠粘膜上皮损伤，累及绒毛上半部，并伴固有层广泛充血、水肿，或肠粘膜皮损伤累及全层、大部分绒毛脱落，甚至坏死等表现，严重影响小肠对营养物质的吸收。其中70%月干切组大部分动物小肠出现中重度及以上粘膜损伤，而30%，50%肝切组大鼠小肠粘膜损伤不明显。
        上述不同比例肝切所造成的POF大鼠结果比较显示，  以70%比例对大鼠进行肝切除的典型表现为：眯眼、活动减少、体力耐受性下降；松毛、竖毛、毛发无光泽、枯槁；肌肉寒颤、四肢冰凉、体温降低；肛周、眼周及鼻周污物附着明显并表现为对针刺足跖刺激反应敏感性降低和一定程度的抑郁表现；在营养学指标、小肠粘膜应激反应损伤等方面发生明显改变，涉及神经系统、消化系统、循环系统等脏器。该典型表现与临床上术后患者表现为肌无力、活动不能、抑郁、交感神经紊乱、睡眠不能或嗜睡、对外事物冷淡等手术后疲劳综合征相一致，并与临床上患者术后营养学指标等发生明显变化相吻合。而30%，50%肝切组大鼠上述指标变化不如70%肝切组大鼠典型、明显。
        因此，我们认为，以70%的比例对大鼠进行肝部分切除所建立的POF大鼠模型，可以成功地模拟临床上患者术后疲劳综合征，是一个适合作为POF研究的药理实验动物模型。该模型可以从术后大鼠行为学、营养学指标、小肠病理改变等指标加以评价。
        致谢：本研究是在导师曾星研究员和外科学博士杨建新副主任医师的悉心指导下完成，在此表示衷心感谢!
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        (广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州510120)