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       【关键词】  肥胖
        摘要：就近年来国内外有关文献资料，概述肥胖引起2型糖尿病胰岛素抵抗的主要因素及其作用机理和基本防治对策。以期对肥胖导致2型糖尿病胰岛素抵抗的主要因素及其作用机理有较系统的了解，为2型糖尿病及其并发症的防治提供指导作用。
        关键词：肥胖；  2型糖尿病；  胰岛素抵抗；  作用机理
        目前，肥胖与糖尿病已成为常见病，二者关系密切，常与脂代谢紊乱和胰岛素抵抗（Insulin resistant, IR）共存。随着经济的发展、生活方式的改变和年龄增长，我国肥胖和糖尿病的发生率正逐年上升，近年来有不少研究发现糖尿病人血脂显著升高，且多伴有血液流变学异常和血凝增加［1，2］。肥胖导致脂代谢紊乱，IR是2型糖尿病的先兆表现，其结果使糖尿病发展和加重，严重影响机体的健康和寿命，因此对肥胖与2型糖尿病胰岛素抵抗关系的探讨引起了广泛的关注和重视，寻求采取有效的方法防止2型糖尿病的产生和发展，力促糖尿病人康复。本文概述肥胖导致2型糖尿病胰岛素抵抗的主要因素及其作用机理和基本防治对策。
        1  IR贯穿于2型糖尿病的全过程
        IR指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态，即是胰岛素的靶组织对胰岛素的敏感性和（或）反应性降低所表现的病理状态。IR是2型糖尿病的基本病理生理现象，贯穿于2型糖尿病的全过程。最初可通过代偿性增加胰岛素分泌，血浆胰岛素含量升高，维持血糖水平正常，当此过程发展到超过机体代偿极限，则表现为糖尿病。肥胖和2型糖尿病人中普遍存在着IR现象，表现为高胰岛素血症、高血糖症和高脂血症，而血高脂蛋白胆固醇（HDLc）明显降低，这种“三高一低”症反过来又加剧了糖尿病人病情进一步恶化，且糖代谢异常和脂代谢紊乱所产生过多的葡萄糖（Glu）、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）、胆固醇（TC）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDLc）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）均为导致动脉粥样硬化、冠心病、脑血管和肾血管病变等并发症的危险因素，而HDLc是公认的抗动脉粥样硬化的重要因素［3，4］。所以IR是2型糖尿病发生各种慢性并发症的病理基础，提高胰岛素敏感性，减轻和降低IR已成为防治2型糖尿病及其并发症的重要课题和目的。
           2  肥胖易致IR
        有文献报道［5~8］2型糖尿病患者占90％以上，其中超重和肥胖的2型糖尿病患者为数最多，超重和肥胖尤其是腹部肥胖者均伴随着脂代谢紊乱和IR，并随体重指数的增高而加重，脂代谢紊乱的特点以高TG为主，同时伴有血TC，VLDLc和LDLc升高、HDLc降低。产生高TG血症的主要原因认为是由于肥胖引起IR而导致脂肪和肌肉中的脂蛋白脂肪酶（LPL）降低，VLDLc和TG的分解受阻。关于肥胖引起IR的作用机理较复杂，目前认为与以下主要因素有关。
        2.1  FFA升高FFA是指非脂化的游离型脂肪酸，是TG的水解产物。糖代谢紊乱使脂代谢异常，血液中FFA水平升高。FFA升高与IR关系密切［9~13］：①FFA氧化使肌肉内乙酰CoA含量升高，乙酰CoA变构抑制丙酮酸脱氢酶系的活性，进而减少Glu的细胞内氧化，阻碍Glu进入组织细胞内被利用，导致血糖含量升高。在高糖刺激下，胰岛素分泌增加，出现高胰岛素血症，而且FFA氧化生成的乙酰CoA可使ATP和NADH的产生增加，并激活丙酮酸羧化酶，糖异生加速，导致空腹血糖升高及高胰岛素血症；②FFA可通过促进胰岛细胞增生和前胰岛素原的mRNA表达，促进基础状态胰岛素细胞分泌胰岛素；③高FFA可降低靶组织细胞的胰岛素受体数量，抑制胰岛素与受体的结合，从而降低了胰岛素的生物效应，导致IR；④FFA升高可能使胰岛细胞中脂酰CoA水平升高，后者为TG合成的原料，胰岛细胞中脂质的增加，可损害胰岛β细胞功能及减少β细胞的数量，最终导致胰岛素分泌减少，加剧了糖尿病及其并发症的产生和发展，肥胖者尤其是中心型肥胖内脏脂肪组织对脂肪分解的刺激敏感，脂肪细胞释放出大量FFA，使IR更为加重。
        2.2  脂肪组织的内分泌失调脂肪组织是一种疏松结缔组织，主要由富含TG的脂肪细胞构成。近年来研究发现，脂肪组织不仅是体内能量来源的储库，还具有分泌多种激素和细胞因子的功能，其中已广为人知的与肥胖和IR，特别与2型糖尿病发病有关的激素或因子是瘦素、肿瘤坏死因子（TNFα）、白介素6（IL6）、脂联素和新近发现的抵抗素等。这些激素或因子进入血循环作用于远处的靶细胞或作用于邻细胞起调节作用，且研究发现，脂肪细胞的内分泌功能失调导致上述分泌产物过多或不足引起TR［14，15］。
        2.2.1  瘦素分泌增多瘦素（Leptin）是由肥胖基因所编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，主要由白色脂肪组织产生。有研究表明，瘦素具有调节脂、糖代谢的作用，其代谢效应与胰岛素的作用相拮抗，瘦素促进脂肪分解，抑制脂肪合成，而胰岛素则相反，瘦素刺激糖异生而胰岛素则抑制之，瘦素还可使脂联素胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化减弱而影响胰岛素信号转导。有许多流行病学资料表明，肥胖者常合并高胰岛素血症和高瘦素血症，瘦素不仅能削弱胰岛素的生物效应，而且能通过促进脂肪分解，使FFA浓度增加，而干扰肌肉对胰岛素的敏感性，出现IR［16，17］。
        2.2.2  肿瘤坏死因子α分泌增多肿瘤坏死因子（TNFα）主要来源于单核巨噬细胞，近期研究证实，脂肪组织也能分泌产生TNFα，肥胖者及一些肥胖模型动物脂肪组织TNFα表达增加，血中TNFα升高，体质量减轻后下降。肥胖者脂肪组织表达TNFα的mRNA量为瘦者的2.5倍多，提示TNFα水平与IR程度呈正相关。TNFα引起IR的机制是抑制胰岛素受体自身磷酸化，降低Glu转运体的基因表达，降低LPL的活性，刺激肝脏的脂肪分解，TNFα还刺激脂肪细胞分泌瘦素，后者可引起IR［18~20］。
        2.2.3  白介素-6分泌增多白介素6（IL6）是由多种细胞合成的一种糖蛋白，包括活化的T细胞和B细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞及成纤维细胞等。IL6有广泛的生物效应，在免疫和炎症反应中发挥重要作用。进一步研究证实脂肪细胞也分泌IL6，严重肥胖者网膜组织IL6的分泌量是腹部皮下脂肪组织的2～3倍。IL6能增加肝脏TG的分泌和血浆FFA的增加，与IR和糖尿病有着密切的联系［21，22］。
        2.2.4  脂联素分泌减少脂联素（adiponectin）为28KD凝胶结合蛋白，由脂肪细胞分泌，含244个氨基酸。有研究表明，血浆脂联素浓度与肥胖和2型糖尿病均呈负相关；在动物模型中，IR能够通过灌注脂联素被逆转［23］，推测脂联素与肥胖、IR和2型糖尿病发生有一定关系。amauchi等［24］的研究结果表明生理剂量的脂联素能促进肝及肌细胞脂肪酸的氧化分解和能量消耗，改善肥胖鼠及2型糖尿病人的高脂血症及IR。因此，脂联素有望开发成治疗IR的新药，以替代内源性脂联素的分泌不足。
        2.2.5  抵抗素分泌增多抵抗素（resistin）是新近发现的脂肪组织分泌的一种激素，为一种含有114个氨基酸的蛋白质，该激素降低胰岛素激发的脂肪细胞的糖摄取及胰岛素的敏感性，具有对抗胰岛素的作用，使胰岛素的功能降低。人体脂肪组织不仅有抵抗素的表达，并且表达的水平在腹部皮下和网膜脂肪组织中是相似的，接近大腿和乳房脂肪组织表达的2倍，而腹部脂肪组织抵抗素mRNA的表达显著高于大腿脂肪组织，这提示腹部肥胖者脂肪组织抵抗素分泌增多与2型糖尿病胰岛素抵抗有一定的联系［25］。
           3  防治对策
        综上所述，肥胖可通过多种途径引发2型糖尿病胰岛素抵抗，加剧糖尿病及其心血管并发症的发生和发展，所以减肥是2型糖尿病防治的重要对策之一，其措施有以下几点：
        3.1  低脂饮食  食物脂肪是人体脂质的主要来源，进食富含饱和脂肪酸的脂肪，导致乳糜微粒，TG和TC的合成增加，结果体脂大量存储、体重增加、肥胖、FFA生成增多、糖异生增强、血糖增高，从而加重了IR和糖尿病。因此，宜少吃高脂高糖饮食，多吃富含维生素和高纤维素类食物，适当进食植物油、乳制品及蛋类食物，以补充体内维生素和蛋白质，调节和改善机体的物质和能量代谢，改善IR和糖尿病。
        3.2  适当运动  适当运动可消耗脂肪产生能量和热量，有利于肌肉规律收缩运动，改善心、肺、血管功能，增加胰岛素的敏感性，降低IR。
        3.3  纠正不良习惯，保持良好的生活方式  戒烟戒酒、保证生理睡眠、不多食等也是改善IR的有效方法。
        3.4  药物治疗  选用调血脂，降胆固醇，抗氧化的药物，如他汀类、烟酸、普罗布考等。随着对2型糖尿病胰岛素抵抗的深入研究，许多中药，尤其是中药复方具有降糖降脂、抗过氧化和扶正固本的作用，如黄连［26］、葛根［27］、黄芪［28］、大黄［29］及中药复方加味桃核承气汤［30］和金芪降糖片［31］等。研究发现［32~34］，许多中药活性成分如多糖、皂类在改善IR，防治2型糖尿病及其并发症中有着重要的意义。
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        (湖北咸宁学院药学院，湖北 咸宁  437100）