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       【关键词】  降糖孜亚比提片；,,糖尿病；,,肝脏；,,四氧嘧啶
       　　摘要：目的研究降糖孜亚比提片对糖尿病肝脏的降糖作用。方法采用四氧嘧啶糖尿病小鼠模型对降糖孜亚比提片进行研究。结果对四氧嘧啶引起的高血糖小鼠的血糖有明显的抑制作用；增加肝糖原的含量，减少肝糖原的输出;并且保护肝脏。结论 降糖孜亚比提片具有改善糖尿病肝脏的作用。
       　　关键词：降糖孜亚比提片；  糖尿病；  肝脏；  四氧嘧啶
       The Effects of Hypoglycemic Ziyabiti Tablet in Liver of Diabetic Mice
       LI  Yongmeng,  MOU Xinli, XIAO Zhongping, WU Hankui, HAJI Akber・Aisa
       （1.Xinjiang Key Laboratory of Plant Resources and Natural Products Chemistry，Xinjiang Technological Institute of Physics and Chemistry, Chinese Academy of Sciences,  Urumqi 830011，China； 2.Graduate School of the Chinese Academy of Sciences，Beijing 100039，China; 3.Department of Chemical and Environmental Engineering, Chongqing Three Gorges University, Chongqing 404000, China）
       Abstract：ObjectiveTo study the effects of Hypoglycemic Ziyabiti Table in liver.MethodsThe effects of Hypoglycemic Ziyabiti Table were proved through experiments in alloxan-induced diabetic mice. ResultsHypoglycemic Ziyabiti Table was able to inhabit the alloxan-induced hyperglycemina of mice , increase the content of hepatic glucose and decrease hepatic glucose output, and protect liver.ConclusionHypoglycemic Ziyabiti Table can improve the effect of liver in diabetes.
       Key words：Hypoglycemic Ziyabiti Table;  Diabetes;  Liver;  Alloxan
   
　　糖尿病是一种具有以高血糖为主要标志的代谢紊乱综合症。长期慢性高血糖的作用，会产生肝损伤。糖尿病性肝病系指糖尿病引致的肝脏组织学和功能变化的病变，是糖尿病一种慢性合并症。糖尿病肝损害的发生率为10％~30％［1］，主要有三种变化：肝肿大、肝脂肪浸润及肝硬变［2］，血糖控制良好的糖尿病仅9％有肝肿大，而未控制的则为60％［3］。
       传统的维吾尔民间药物降糖孜亚比提片（Hypoglycemic Ziyabiti Tablet，HZT）作为一种成药，收录于卫生部药品标准［4］。在临床上证实具有良好的治疗糖尿病的效果［5］。为了评价降糖孜亚比提片在早期糖尿病肝损伤的治疗效果，我们研究了其在四氧嘧啶糖尿病小鼠上的作用。
       　　1  材料
       1.1   药物及试剂受试药物：降糖孜亚比提片(I),由新疆维吾尔自治区维吾尔医医院制剂中心提供，批号20040302; 盐酸二甲双胍片：北京中慧药业有限公司，批号20040308；四氧嘧啶，Sigma公司产品，批号092K2514 。
       1.2  动物昆明种小鼠，体重18～22 g，由中国人民解放军兰州军区乌鲁木齐总医院动物实验科提供，动物合格证号SYXK(军) 2002027。
       1.3  仪器京都血糖仪，日本ARKRAY,Inc.株式会社；京都血糖仪检测试纸条，日本ARKRAY,Inc.株式会社 批号4F5D4S ；无菌塑柄采血针，无锡信达医疗器械有限公司， 批号 031104；肌糖原及肝糖原测定试剂盒：南京建成生物工程研究所，批号20041118 。
       　　2  方法
       选健康小鼠禁食12 h后，尾静脉注射（iv）四氧嘧啶80 mg/kg，72 h后用京都血糖仪测血糖。选血糖11.1 mmol/L以上者用于实验［6］。同时随机取糖尿病小鼠，断颈处死，取肝脏，常规福尔马林液固定后，石蜡包埋、切片，HE染色。光镜下观察形态学的改变。
       取50只糖尿病小鼠，按血糖水平随机分为5组，模型对照组给予同体积生理盐水，阳性对照组ig二甲双胍130 mg /kg；降糖孜亚比提片3个剂量组分别ig 1 200，600，300 mg /kg，1次/d，给药体积0.2 ml／10 g，连续7 d。正常对照组给予同体积的生理盐水，末次给药前禁食(不禁水)12 h，给药2 h后用京都血糖仪测定尾静脉血糖值。各组血糖值与模型组进行t检验。结果见表1。表1  降糖孜亚比提片（HZT）对糖尿病小鼠血糖水平的影响(略)
       测完血糖，将小鼠迅速断颈处死，取肝脏，一部分肝脏常规福尔马林液固定后，石蜡包埋、切片，HE染色。光镜下观察形态学的改变。另一部分肝脏按照南京建成生物所提供的肌糖原及肝糖原测定试剂盒的方法测定肝糖原的含量。各组肝糖原值与模型组进行t检验，结果见表2。表2  降糖孜亚比提片（HZT）对糖尿病小鼠肝糖原水平的影响( 略)
       3  结果
       3.1  降糖孜亚比提片糖尿病小鼠血糖水平的影响结果表明：降糖孜亚比提片高、中剂量组能显著抑制四氧嘧啶引起的高血糖小鼠的血糖，高、中剂量组降糖幅度分别达到51.9%，66.5%（与模型组比较P<0.01），低剂量组也能降低血糖，降糖幅度78.3%( 与模型组比较P<0.05)。降糖孜亚比提片各组成量效关系。
       3.2  降糖孜亚比提片糖尿病小鼠肝糖原水平的影响结果表明：降糖孜亚比提片各剂量组能够提高四氧嘧啶糖尿病小鼠肝糖原的含量。
       3.3  病理分析见图1~6。
       　　4  讨论
       降糖孜亚比提片由芫荽子、甘草、马齿苋子、莴苣子、天竺黄、石榴花、玫瑰花、檀香、紫檀香、樟脑等13种中药组成，具有调节胆液质、生津止渴的作用。
       Chithra等［7］发现芫荽子能够显著降低高脂肪饲养大鼠的血糖，并能增加肝糖原的合成。Minpei等［8］发现甘草能够降低基因型糖尿病KKAy小鼠的血糖。所以，在降糖孜亚比提片中芫荽子和甘草可能主要起到了降血糖的作用。在临床上，甘草还用于保肝，这是其中的甘草酸发挥的保护肝细胞膜和抗炎作用［9］。所以，在降糖孜亚比提片中甘草对糖尿病肝损伤有一定的保护作用。
       降糖孜亚比提片能提高四氧嘧啶糖尿病小鼠肝糖原的含量，在肝脏上可能还具有抑制肝糖原分解和促进肝糖原合成的作用，从而可减少血糖的来源，降低小鼠的血糖值。
       维吾尔医药，是维吾尔族经过漫长而艰难的积累和创造的医学体系，包括四大物质、气质、体液等学说［10］。在自然界火、气、水、土四大物质和人体气质的影响下，以各种营养物质为原料，通过肝脏的正常功能产生的四种体液，即胆液质、血液质、粘液质和黑胆质。它们在人体中，不断地消耗和补充，保持平衡状态，从而维持身体的正常状况。如果正常体液质改变，形成异常黑胆质，从而发生病理变化。
       维吾尔医学认为体液异常变化而导致的体液失调是疾病产生的根本。体液失调所致疾病的治疗原则是根据引起疾病的异常体液的性质，首先使用相应的成熟剂使异常体液成熟和堆积，而后使用相应的清除剂使已成熟的异常体液排除体外，使气质复原、体液平衡，为本脏的治疗奠定基础［11］。
       在中医中，《医学发明》中指出：“血者皆肝所主，恶血(淤血)必归于肝，不问何经之伤必留胁下，盖主血故也。”因此，淤血的产生与肝密切相关。淤血是指血液积滞，不正常运行。糖尿病日久，必损及阴血，肝之阴血不足，久必成淤，淤血内生。因此，中医中补肝活血对糖尿病中的淤血清除有重要的作用［12］。现代医学也证实肝脏在胰岛素信号传导方面有着重要的作用［13］。中西医理论验证了维医中肝脏在糖尿病治疗的重要作用。
       我们注射四氧嘧啶造模成功后的肝主要以细胞浊肿，水样变性，噬酸性变为主，点状坏死较多，炎细胞浸润较明显。未给予治疗的模型组，肝细胞水样变性基本消失，噬酸性变减少，具少量点状坏死。这与贾雪梅报道的四氧嘧啶糖尿病小鼠肝脏出现肝索紊乱不清，部分肝细胞混浊肿胀、萎缩变小，颜色加深、核固缩相吻合［14］。 
       降糖孜亚比提片高中低剂量底治疗，总的来看，效果较好，主要表现在肝细胞实质性病变减轻，点状坏死减少，炎细胞浸润少。
       临床上，降糖孜亚比提片成人剂量为5~7 g/d，根据人和小鼠按体表面积折算的等效剂量值，70 kg的人换成20 g的小鼠倍数为0.002 6［15］，即小鼠的剂量为650~910 mg/kg。所以我们采用600 mg/kg和1 200 mg/kg中高剂量较好的模拟了临床的剂量。我们通过药效学和病理学证明了降糖孜亚比提片的作用和剂量的合适，并为经由肝脏治疗糖尿病打下了一定的基础。
       致谢：感谢中国人民解放军兰州军区乌鲁木齐总医院病理科卢开柏主任医师在病理切片方面的指导！
       　　参考文献：
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       1.中国科学院新疆理化技术研究所，新疆植物资源化学重点实验室，乌鲁木齐  830011；
       2.中国科学院研究生院，北京  100039； 
       3.重庆三峡学院，重庆  404000
       作者简介：李勇猛(1981)，男(汉族)，山东嘉祥人，现在读中国科学院新疆理化技术研究所硕士研究生，学士学位，主要从事天然药物化学研究工作.
       通讯作者简介：阿吉艾克拜尔・艾萨(1965)，男(维吾尔族)，新疆阿图什人，现任中国科学院新疆理化技术研究所研究员，博士学位，主要从事有机化学和药物化学研究工作.