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       【摘要】 
       依据苦味形成机理，从干扰苦味形成的不同环节将中药苦味掩味技术分为添加矫味剂，混淆大脑味觉掩盖药物苦味；延缓或阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾的接触；麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值；阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导掩盖苦味等4类，综述掩盖中药苦味的方法，并简述各方法的优缺点和制备技术，为合理应用苦味掩味技术提供理论指导。
       【关键词】  苦味形成机理； 苦味； 掩味技术
       The Mechanism of Bitter Formation and Advances in Studies on Bitter Taste Masking Technology of TCM
       LIAO Zhenggen, ZHONG Wenjing, JIANG Qieying,YANG Ming
       (1.Key Laboratory of Modern Preparation of TCM ，Ministry of Education （Jiangxi College of TCM）, Nanchang 330004,China;2.Jiangxi College of TCM,Nanchang 330006,China)
       Abstract：According to the mechanism of bitter formation, the bitter taste masking technology is classified into different sorts from different taches that disturb the bitterness formation, include adding the taste correcting substance to confuse the cerebral taste; staving or preventing the drug releasing in mouth and segregating the contact between drug and taste buds; anesthetizing the taste cell to enhance the threshold of bitter taking; preventing bitter taste receptor combining with bitter blocker, cutting off the signal transduction pathways etc.Summerize the methods of taste masking technology,besides,describe the method’s advantages and disadvantages, and the technology of preparation.Provide academic direction for the reasonable use of bitterness taste masking.
       Key words：Mechanism of bitter formation；  Bitterness；  Taste masking technology
        苦，是中药药性五味之一，药食的滋味主要是通过口尝而得知。由于药食“入口则知味，入腹则知性”，因此古人很自然地将滋味与作用联系起来，并用滋味解释药食的作用，这就是最初的“滋味说”。苦味中药在常用中药中所占的比例较高，寒凉药中苦味的中药占64.8％，在温热和平性中所占比例分别为32.7％和38.7％［1］。作为味觉感受，苦很难让人接受，甚至达到一种味觉逆反。尤其是近年口崩片、分散片等口腔速崩片、速溶片研发高潮的兴起，使得中药制剂中应用苦味掩味技术十分必要。为此，本文依据味觉形成机理，从干扰苦味形成的不同环节将苦味掩味技术综述如下。
       1  苦味形成机理
        和其他味觉一样，苦味是由含有化学物质的液体刺激引起的感觉。味觉的感受器是味蕾，味蕾呈卵圆形，主要由味细胞和支持细胞组成，味细胞顶部有微绒毛向味孔方向伸展，与唾液接触，细胞基部有神经纤维支配。味觉的形成机理是：分布于味蕾中味细胞顶部微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在液相中的苦味质结合后活化，经过细胞内信号转导，使味觉细胞膜去极化，继而引发神经细胞突触后兴奋，兴奋性信号沿面神经、舌咽神经或迷走神经进入延髓孤束核，更换神经元到丘脑，最后投射到大脑中央后回最下部的味觉中枢，经过神经中枢的整合最终产生苦味感知［2］。
        人有酸、甜、苦、咸4种基本味觉，分别由不同刺激引起。4种基本味觉与其他传入冲动如触觉、嗅觉、温觉等在中枢综合也可形成其他味觉如香、辣、涩等。目前，苦味掩味技术主要是用各种化学物质针对味觉形成的不同环节进行干预。
       2  苦味掩味技术的进展
       2.1  添加矫味剂混淆大脑味觉掩盖药物苦味添加矫味剂掩盖药物苦味的原理主要是依据其它感觉如甜觉、嗅觉在中枢产生的神经冲动与苦觉产生的神经冲动在中枢综合后可混淆大脑味觉，从而淡化苦味。
       2.1.1  加甜味剂掩盖药物苦味加甜味剂是传统的掩盖药物苦味的方法。甜味是人们最喜爱的味觉刺激之一。添加甜味剂，增加对甜味的感应，混淆大脑味觉，能在一定程度上掩盖药物的苦味。按来源分，甜味剂可分为天然甜味剂和合成甜味剂，前者有葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、单糖浆、果汁糖浆(橙皮糖浆、甘草糖浆、樱桃糖浆)、蜂蜜等；后者有糖精、甜蜜素、天冬甜素、阿司巴坦、安赛蜜等。部分甜味剂在行使掩盖药物苦味的功能时，在制剂中还具有其它功能，如十香返生丸、小活络丸、冠心苏合丸用蜂蜜掩蔽苦味时，蜂蜜也承担了黏合剂的功能。
       
       糖类甜味剂的摄入会引起人体血糖浓度过高，加重糖尿病患者的负担，且糖类甜味剂有较高的热卡，因而人们对服用含有糖类物质特别是营养型甜味剂如蔗糖有所顾忌。因此，非糖类、低热卡甜味剂的开发已引起人们的日益重视。近年来，从热带雨林植物中提取出的6种甜味蛋白和一种矫味蛋白，分别是沙马汀(Thaumatin)［3］、莫乃灵(Monellin)［4］、马宾灵(Mabinlin)［5］、潘塔亭(Pentadin)［6］、布拉齐因(Brazzein)［7］、库克灵(Curculin)［8］和神秘果素(Miraculin)［8］。它们不仅具备了优于传统的甜味剂的诸多特点，并且具有无毒、安全、甜度高、热量低、不引起龋齿及可供糖尿病人食用等优点，因此有可能取代蔗糖成为一类新型甜味剂。
       2.1.2  加芳香剂掩盖药物苦味嗅觉是影响味觉的重要因素，芳香剂是通过嗅觉来达到改善制剂的气味和香味，混淆大脑以达到掩盖苦味的目的。常用的芳香剂分为天然香料和人工香料两种。天然香料有：薄荷油、桂皮油、茴香油、薄荷水、复方豆蔻酐等；人工合成香料有：香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、柠檬香精、巧克力香精等。
       2.2  阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾的接触
       2.2.1  胶浆剂掩盖药物苦味胶液具有黏稠缓和的性质，能延缓药物的释放，控制药物向味蕾的扩散，从而干扰味蕾对药物的感受，因而能矫味、降低药物的刺激性。胶浆剂主要用于混悬液中，在实现掩味目的的同时，也可实现溶液的增稠和药物的助悬，使药物分散均匀。常用的胶浆剂有淀粉、阿拉伯胶、西黄芪胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、卡拉胶、卡波普等。其中卡拉胶、卡波普是干混悬剂良好的助悬剂。此外，氧化镁、氢氧化铝在水中部分溶解形成胶体状物质，亦能起到良好的掩蔽苦味的作用。
       2.2.2 加离子交换树脂掩盖药物苦味离子交换树脂为高分子聚合物，多含有可电离活化的基团，因此可以与离子性药物靠静电作用相互吸附。而且口腔分泌的唾液量较少，离子浓度很低，口服给药时树脂颗粒在口腔中停留时间很短，药物还未来得及解吸附就已经进入胃中，因此可以通过隔离药物与味蕾的接触有效地掩盖药物的苦味［9］。目前，该类大孔型离子交换树脂主要有“Amferlite IRP 88”和“Amferlite IRP 64”。这两种树脂在有效改善苦味药物液体制剂的适口性时，亦可延长药物在体内的作用时间，离子交换树脂最终可由肠道排出，因而对人体无蓄积性中毒的危险。作为改善口感所用的大孔型离子交换树脂Amferlite IRP 64或88，其颗粒直径不宜太大。否则易产生“粉砂感”。为解决大孔树脂在液体药剂中的沉淀，可在液体药剂配方中适量加入药用增稠剂。
       2.2.3 加入掩蔽剂［10］掩蔽剂在药物冲溶时迅速溶解，与之形成难溶盐，并包围药物颗粒阻止其继续溶解。在常用的药物中有的具有强烈的苦味，有的具有特殊的臭味或异味等，在制剂中须加以处理。对于某些具有强烈苦味的药物，通常采用合成的方法，降低其水中溶解度而减低其苦味。掩蔽法的效果显著优于以大量甜味剂、增稠剂、香精配制的干混悬剂制品。常用的掩蔽剂有鞣酸、甘油、乳酸、柠檬酸、酒石酸等。
       2.2.4  包衣掩盖药物苦味包衣工艺是在固体药物表面包上适宜材料的衣层，利用衣层阻止药物与味蕾的接触,从而掩盖药物的苦味。包衣可分为糖衣、薄膜衣、肠溶衣。糖衣是传统制剂生产中一种常见的方法，除能掩盖药物苦味和不良气味外，还有一定的防潮、隔绝空气、改善外观的作用。薄膜衣是以聚合物为包衣材料，除有糖衣的优点外，还具有生产周期短、用料少、片重增加小、衣层机械强度好、对药物崩解影响小、无糖等优点，因而，传统的糖衣包衣已逐渐被薄膜衣包衣所取代。肠溶衣是使药物安全通过胃到肠内崩解或溶解而发挥疗效。采用由氢化油和表面活性剂组成的混合包衣液，在流化床中对盐酸茚氯嗪微粒进行侧面喷雾包衣，并采用蜂蜡和热处理，使药物溶化后，均匀扩散进入包衣层，从而成功地掩盖了药物的苦涩味［11］。
       2.2.5  制备包合物包合技术主要是利用主分子的空间结构将药物分子结构全部或部分包入主分子的分子腔中，阻断药物分子与味蕾的接触，达到掩盖药物苦味和减少药物刺激性的目的。如利用β-环糊精对盐酸黄连素进行包合，从而掩盖其苦味，改善口感［12］；将盐酸雷尼替丁用β-环糊精包裹，既掩盖了其苦味，又可以调节释药速度，再进一步压片或装胶囊后，病人很乐于使用［13］。
       2.2.6  制备微囊或微球掩盖药物苦味微囊、微球化是利用天然的或合成的高分子材料为囊膜或成球材料，将药物作囊心物包裹或分散在成球材料中，从而阻断或减少药物与味蕾的接触或接触机会，从而掩盖药物的苦味。如以聚丙烯酸树脂肠溶液II号为囊材，采用相分离凝聚法制备的克拉霉素微球，较成功地掩盖了药物苦味，易被儿童接受［14］。以明胶为囊材，采用单凝聚技术制备的黄连素微囊，解决了由于其苦味而造成的儿童服药不便的难题［15］。
       2.3  麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值使用具有局麻作用的掩味剂，暂时性麻痹味蕾上的味觉细胞，提高苦味感受阈值，降低对苦味分子的感受性，达到掩盖苦味的作用。如薄荷脑或薄荷油，可以麻痹味觉细胞，达到掩盖苦味的效果［16］。泡腾剂中有机酸与碳酸氢钠，遇水产生二氧化碳，溶液呈酸性，能麻痹味蕾而起到矫味作用，对于盐类药物的苦味、涩味、咸味有所改善，但是由于味觉细胞被麻痹，人们在感受其它味觉时也受到了影响。
       2.4 阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导掩盖苦味苦味阻滞剂主要是通过与苦味剂竞争性地争夺苦味受体，从而阻止苦味受体对苦味剂的感受，实现掩盖苦味剂苦味的目的， Katsuragi等［17］发现脂蛋白以及磷脂可以掩盖苦味受体的作用位点，从而达到掩盖奎宁，地那铵（denatonium），普萘洛尔等的苦味效果。美国舌头信息公司的专家运用多种自然界中存在的核苷酸，制成了苦味阻滞剂。此外，该公司也正在寻找封阻苦味受体偶联G蛋白味导素激活的化合物，分离味觉传导过程中其他阶段（如效应酶和通道）的监控物质。
       2.5 不同作用机理苦味阻止剂的复配两种不同矫味剂的配合使用，其掩味效果与常用的单一矫味剂效果相比，显著增强。例如在胶浆剂中加甜味剂(例如加0.02％糖精钠)可增加胶浆剂的矫味能力；若加0.1％谷氨酸钠(味精)时，可使苦味的滞留时间缩短。
       3  结语
        综上所述，基于味觉形成原理的苦味掩味技术主要可分为4种：添加矫味剂混淆大脑味觉掩盖药物苦味；延缓或阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾的接触；麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值；阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导掩盖苦味。随着一些低热卡、高甜度、非糖类甜味剂、尤其是近年来甜味蛋白的发现、开发和应用，传统的添加矫味剂混淆大脑味觉掩盖药物苦味的技术方法将继续在掩盖药物苦味、提高患者的顺应性方面发挥重要作用。延缓或阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾接触的掩味技术对不需要在口腔吸收或不需要在口腔发挥局部治疗作用的苦味药物的掩味是一个有效而又重要的手段，但这些技术往往要延长生产时间、增加生产成本；此外，这种原理中的一些技术，如微囊会延长药物的溶出，影响生物利用度也是在实践中要注意关注的。以麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值为原理的掩味辅料还不多见，这方面的辅料还有一定的发展空间；不具苦味味觉细胞选择性的辅料，因其也影响其他味觉，使食无味，预计发展空间有限。阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导的苦味阻滞剂因其选择性直接作用于受体或神经，起效速度快以及几乎适用于所用经口给药的制剂而必将有巨大的发展空间。
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