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       【关键词】  卵巢早衰； 病因
       卵巢早衰(premature ovarian failure，POF) 是指月经初潮后到40岁之前发生的低雌激素和高促性腺激素状态，为妇科常见的内分泌疾病。近年发病率有逐年上升之趋势，流行病学调查显示其发生率为1%［1］。目前研究认为POF的发生主要与遗传、免疫、代谢和环境等因素有关。
       1  遗传性因素
        有关家谱调查发现POF发病率在女性亲属中，有家族史的达100%，而散发性的仅为1%；由特定基因序列单元大量重复构成，长度在人类高度遗传的端粒的缺失同衰老密切相关，且多出现POF，说明POF具有较高的家族遗传倾向。
        两条结构正常的X染色体对维持卵泡正常的储备至关重要，X染色体上的任何缺失都会引起卵巢功能衰竭［2］。目前研究发现，POF是一种由常染色体传递或X连锁显性限制性遗传病，常伴有染色体重组、移位或单体性改变，X染色体和常染色体间的移位［3］，以及X染色体和常染色体数量和结构异常等。由于X染色体上各区段载有不同的基因，因此缺失或重组的部位不同决定着产生不同的症状，如X染色体Xp11和Xq13末端缺失常表现为完全性卵巢功能衰竭；Xp21和Xq24末端缺失常可导致严重的卵巢功能紊乱，病人多表现为POF［4］。
        
        Marozzi等［5］提出导致POF的特定基因区段可能位于Xq的末端，即限定Xq26～q28之间，它们对卵巢发育和卵泡生成具有重要意义。Schlessinger等［6］研究发现，POF患者X常染色体第3位点上一转录因子FOXL2的缺失，可导致单倍体缺失而引起卵泡数量的减少。
        线粒体DNA的缺失可加速卵泡细胞凋亡，引起卵巢功能衰退。女性随年龄增加，线粒体DNA缺失率逐渐上升，绝经妇女则高达86.4%。缺失部位多在8 649～13  447位和8 482～13 460位［3］，直接影响线粒体呼吸链上主要酶的转录、合成，使胞内能量产生障碍，影响卵泡细胞的增殖和凋亡，终致卵巢功能衰竭。
       
       在一些POF病例中，发现一种X连锁基因FMR1与特发性POF有关，但其分子机能还不清楚［7］。此外，维持卵巢始基卵泡数量所必需的Atm/ckit基因变异及其基因产物可引起始基卵泡的凋亡和数量减少；调节女性生育力和性细胞发育的候选基因DAZ-LI突变，以及由基因所致的突变抑制素(INH)结构和功能异常均可导致POF的发生。
       2  免疫性因素
       据有关免疫学研究报道，部分POF患者存在有多种自身免疫性抗体或伴有自身免疫性疾病。Falsetti等［8］发现生育后期发生POF的妇女体内存在一种以上自身免疫抗体者占45%。Ishizuka等［9］认为抗核抗体与POF有着明显的关联。Falorni等［10］发现兼有Addison病的POF患者血清中类固醇细胞自身免疫标记物、17a-羟化酶自身抗体或细胞色素P450侧链断裂酶自身抗体大多阳性。
       
       研究发现在POF早期，产生自身抗体的B细胞(CD+5CD+19)增加，细胞毒性淋巴细胞(CD+8CD+57)减少，且细胞毒性淋巴细胞中ACAB的IgM产生活跃，据此提出卵巢的自身免疫缺陷是导致部分POF发生的病因［11］。王文军等［12］在对外周血T淋巴细胞亚群检测时发现，POF及自然绝经者体内细胞免疫、补体水平相似： CD+8、CD+16T淋巴细胞数明显升高，CD+4/CD+8比值明显降低；补体C4显著高于健康育龄妇女。表明POF患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态。而体内存有自身免疫抗体的妇女，也有与此相似的现象，并且组织学观察发现其卵巢明显缩小，卵泡数量亦减少。
        有研究发现POF患者的原始卵泡、初级卵泡和生长卵泡的周围有淋巴细胞和白细胞浸润；在成熟卵泡中有浆细胞、T细胞、B细胞和NK细胞浸润。这些免疫细胞可释放细胞因子，损害卵泡，加速卵泡的闭锁。此外，卵巢间质中的淋巴细胞可产生白细胞移动抑制因子，利于循环中的淋巴细胞和白细胞更多地聚集在卵巢，加重对卵巢的损害［3］。王一峰等［13］研究发现，POF患者肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2水平降低，干扰素γ、抗卵巢抗体水平明显升高，反映细胞因子在自身免疫性POF的发生中起重要作用。
        临床研究发现自身免疫性卵巢衰竭的患者，常同时患有多种自身免疫性疾病，最常见的为桥本氏甲状腺炎，其他如Addison病、类风湿性关节炎、系统性的红斑狼疮、重症肌无力、突发性血小板减少紫癜、自身免疫性溶血性贫血、抗胰岛素性糖尿病等，此外，先天性胸腺萎缩亦可有POF之表现。
        可见，患者卵巢的T细胞亚群改变和淋巴细胞浆细胞浸润、以及针对卵巢抗原的循环自身抗体出现，均提示POF与免疫有关。
       3  酶学缺陷
        半乳糖磷酸盐尿苷转移酶缺乏，使血清半乳糖升高，直接损害卵母细胞，其代谢产物对卵巢实质的损害及含有半乳糖的促性腺激素分子活性的改变也可致卵母细胞过早衰竭。卵巢17α-羟化酶缺陷而不能合成雌激素，使FSH反馈性升高，可引起POF的发生。其它卵巢酶，如17，20碳链裂解酶、类固醇激素脱氢酶以及还原酶的缺陷，也可引起性腺功能低下而发生POF。
       4  促性腺激素及其受体
        促性腺激素FSH，LH及其受体的传导缺陷，人促性腺激素受体FSHR的纯合子突变或杂合子突变，均可引起POF的发生。家族性POF和FraX携带者中呈现较低的雌激素受体基因（TA）n复制率，影响雌激素受体多型性表达，可引起卵巢功能衰竭［14］。
       5  卵泡性因素
        卵泡储备少或闭锁速度快，均可使卵巢功能提前衰竭。
       6  影响卵巢的危险性因素
       6.1  感染、疾病与环境因素感染引起的POF主要见于双侧性输卵管卵巢脓肿引起的卵巢组织破坏。在儿童期或青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失，造成POF的发生。风疹、麻疹病毒感染以及严重的结核性、淋菌性或其它化脓性盆腔炎等亦可破坏卵巢组织，造成卵巢功能的减退。
       
       有资料报道，吸烟女性发生POF危险性较不吸烟女性为增加；海洛因依赖对青春期吸毒女性生殖系统有明显损害，其卵巢功能可能出现早衰；大量使用杀虫剂可损伤生殖细胞。许多环境毒素也危害着人类的生殖功能，如来源于橡胶制品、难燃物、杀虫剂、塑料制品、抗氧化剂代谢后的4-乙烯环己烯可引起卵巢功能的衰竭［15］；塑料燃烧氧化后产生的多环芳香族烃，能够激活芳香族烃受体而驱动的Bax转录，是导致卵巢功能衰竭的一个重要途径［16］。
       6.2  医源性因素主要包括手术、放化疗、免疫抑制治疗、子宫动脉栓塞治疗等。研究发现40岁之前切除一侧或部分卵巢组织后，卵巢分泌的激素下降，使FSH升高、骨质疏松及更年期症状出现的机会增加。也有报道输卵管结扎术使卵巢血供受损，导致类似卵巢去势现象而发生POF［17］。传统的全子宫或次全子宫切除术,由于手术扎断子宫动脉和主韧带及子宫骶骨韧带,影响了卵巢正常的血液循环，可导致卵巢萎缩及功能衰退的发生［18］。子宫动脉栓塞治疗时，发生的非目标性的卵巢动脉栓塞，也可导致POF的发生。
        人流术或药流不全行清宫术，使子宫内膜受到损伤，对卵巢激素不能产生正常的反应；加之术时患者恐惧、紧张情绪，影响及下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌调节，抑制了卵巢的卵泡生长和排卵功能，并使子宫内膜不能正常的生长或内膜各个部位显示分泌反应不均的状况出现，致使一些妇女发生卵巢功能紊乱，最终可出现POF的征象［19］。
        化疗药物可使卵巢发生包膜增厚、间质纤维化、原始卵泡停止发育的组织学变化，其对卵巢功能的影响，与患者的年龄、药物的种类及用药剂量、方法和时间等有关。化疗药物中环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、百消安、氮芥等烷化剂损害生殖细胞，导致POF的危险性最高，且随着剂量增加危险性也增大。此外，阿霉素、长春新碱等以及长时间服用抗类风湿药物如雷公藤，对卵巢也存在一定程度的损害。
        长时间或大剂量的放射线可使卵巢发生卵泡丧失，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化和门细胞潴留等病理变化，导致POF的发生。其对卵巢功能的影响，与患者的年龄及接受的剂量、放疗也有关。有关资料显示，腹部及盆腔照射大于800 rads可引起POF；2 000～3 000 rads大多发生永久性卵巢功能衰竭；而小于150 rads则无明显影响。
       6.3  心理因素绝经前生活中发生重大事件可导致提早绝经。由于强烈的情绪刺激而导致POF的患者，推测可能与潜在卵巢功能较差有关［20］。
        POF在中医古籍中并无记载，根据其在临床多有闭经、不孕的表现，祖国医学认为本病属于“血隔”“血枯”“闭经”“不孕症”等范畴，对其病因病机认识如下：①先天禀赋不足，肾气未盛，冲任气血不充而渐至衰竭。②七情内伤，肝郁气滞血瘀，冲任阻滞，气血暗耗；或思虑过度，损伤心脾，冲任衰少而致闭经。③大病久病耗伤阴液，或房劳、多产、堕胎、小产等耗竭精血，冲任早衰。④经期、产后外感六淫邪气，与血相搏，瘀阻冲任，而致经闭。⑤物理、化学因素等导致本病发生［21］。
        《素问·上古天真论篇》中明确指出肾气的盛衰主宰着天癸的至与竭、冲任二脉的盛衰以及月经的行与止。《医学正传》亦云：“经水全赖肾水施化，肾水既乏则经水日以干涸。”因此中医学认为肾虚是本病发生的病理机制所在，由于肾虚，冲任虚衰，血海空虚，无血以下，即可导致本病的发生。此外，脾虚、肝郁、气血失调等也是导致本病发生的重要机理。
        由于该病的病机错综复杂，且相互转化，因而医家对POF的病因病机认识多有不同。如：温鸿雁等［22］认为POF除与肾有密切关系外，还与心肝等脏腑关系密切，其病机主要为肾阳亏虚、肝肾阴虚、气虚血瘀、肝郁气滞等。戴德英等［23］认为本病的发生以肾虚为根本，兼有肝郁或瘀证，病机有四：脾肾阳虚、肝肾阴虚、肾虚肝郁、心肾不交，均可导致冲任早衰。朱玲等［24］认为其病机特点是以肾虚为主导，血虚为基础的肾虚血亏血瘀，虚实夹杂。且本虚为多，标实为少。而六淫时毒，浸淫胞脉，扰乱冲任；或情志郁结，气血暗耗，冲任失调，亦可促进本病的发生。王锡贞等［25］提出POF的主要病机是肾虚、冲任衰少。常兼有脾气虚弱、脾湿蕴遏、肝阴虚、肝郁、郁火、肝阳上亢、肝脾失调、气滞血瘀、心火上炎、水火不济等兼证。同时，药理研究显示补肾类的中药能提高垂体对下丘脑的反应,改善内分泌调节功能；改善低雌激素环境，促卵泡发育成熟；改善机体的免疫功能，具有类似雌激素的作用，对于防治POF引起的闭经，以及伴随出现的围绝经期综合征的表现有较好的治疗作用，印证了POF发生与肾虚密切相关。
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