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       【摘要】 
       目的观察亚砷酸胸腔内灌注联合体外高频热疗对癌性胸水的疗效。方法连续纳入45例癌性胸水病例，采用抽签法分为A、B、C 3组。所有患者均尽量引流胸水（至引流量小于150 ml/d），A组经导管向胸腔内灌注亚砷酸20 mg，后拔除导管并于当日行胸腔局部热疗1次，以后隔日热疗1次，连续4次；B组仅予胸腔内灌注亚砷酸20 mg并拔除导管；C组于胸水引净后拔除导管，并于当日行胸腔局部热疗1次，以后隔日热疗1次，连续4次。在拔管4周后复查胸水量，观察3种方法对癌性胸水的疗效及毒性反应。结果治疗后A、B、C 3组有效率分别为86.7%，62.5%和50.0%，A组胸水疗效优于B组和C组（P＜0.05）。治疗后3组胸水LDH均较各组治疗前升高，均有显著性差异 (P＜0.01,P＜0.05)，以A、B两组胸水LDH升高明显。治疗后A、B两组胸水CEA均较各组治疗前降低，均有显著性差异 (P＜0.01)，以A组胸水CEA下降明显。治疗后3组患者均未出现血液学、心脏、肝脏、肾脏等毒性反应。结论亚砷酸胸腔内灌注联合体外高频热疗控制癌性胸水具有协同增效作用，毒副反应小，患者易于耐受。
       【关键词】  恶性胸腔积液； 亚砷酸； 体外高频热疗； 胸腔内灌注
       Extracorporeal High-frequency Hyperthermia Combined with Pleural Cavity Infusion of Arsenic Trioxide Treating Patients with Malignant Pleural Effusion
       DENG Hong, ZHOU Yushu, WU Wanyin, LONG Shunqin, ZHENG Jianxiao, CHAI Xiaoshu, XUE Xiaoguang, HE Wenfeng, CAI Jiaozhi, ZHANG Haibo, SUN Liangsheng
       (Department of Cancer, Second Clinical School of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine,Guangzhou 510370,China)
       Abstract:ObjectiveTo observe the efficacy of extracorporeal high-frequency hyperthermia combined with pleural cavity infusion of Arsenic Trioxide in patients with malignant pleural effusion．MethodsForty-five patients with malignant pleural effusion were enrolled and divided into three arms by ballot：A,B and C. After the accumulation of pleural fluid had been adequately drained，Arm A received pleural cavity infusion of Arsenic Trioxide 20mg followed by extracorporeal high-frequency hyperthermia once every two days for four times. In Arm B, all patients were treated only with pleural cavity infusion of Arsenic Trioxide 20mg. In Arm C, patients were only given extracorporeal high-frequency hyperthermia once every two days for four times. The efficacy of pleural effusion and toxic reactions were recorded and compared after four weeks．ResultsThe overall response rate of the three group were 86.7％,62.5％,50％ respectively. And the efficacy of pleural effusion of A arm was better than B and C arm"s（P＜0.05）. The levels of LDH in pleural effusion of post-treatment in three arms were all higher than those of prior-treatment. And there were statistically significant difference respectively between prior-treatment and post-treatment（P＜0.05,P＜0.01）. Those of Arm A and Arm B increased significantly. The levels of CEA in pleural effusion of post-treatment in Arm A and Arm B were all lower than those of prior-treatment. And there were statistically significant difference respectively between prior-treatment and post-treatment（P＜0.01）. Those of Arm A reduced significantly. All the patients had no blood, heart, liver, kidney and other toxic reactions.ConclusionThe efficacy to malignant pleural effusion of extracorporeal high-frequency hyperthermia combined with pleural cavity infusion of Arsenic Trioxide is better than those of the method of pleural cavity infusion of Arsenic Trioxide and high-frequency hyperthermia. The first method has combined synergies. The treatment is well tolerated with no adverse toxic reaction.
       Key words:Malignant Pleural Effusion；  Arsenic Trioxide；  Extracorporeal High-frequency Hyperthermia；  Pleural Infusion
       
       恶性胸水是癌症晚期常见的并发症之一, 常导致呼吸、循环功能的障碍，产生呼吸困难、咳嗽、胸痛、胸闷等呼吸及循环障碍症状，极大地影响了患者的生存质量和生存期。积极有效地控制恶性胸腔积液就能减轻患者的痛苦，提高生活质量，延长生存期，因此如何更加有效地控制癌性胸水是肿瘤科医生面临的一个重要课题。笔者采用胸腔内灌注亚砷酸联合体外高频热疗的方法治疗癌性胸水,取得较满意疗效。现将结果报道如下。
       1  临床资料
       1.1  纳入标准必须同时符合以下条件：符合癌性胸水诊断标准；年龄在18～80岁之间；身体功能状况评分（Karnofsky评分）＞40分以上；胸片、B超或CT单侧胸水量中等或以上；骨髓、肾功能正常，无严重的心、肺和肝功能障碍者及其它治疗禁忌症；本人知情同意参加研究，签署知情同意书，依从性好。
       1.2  排除标准有以下情况者，必须排除出出组：有症状脑转移未得到控制者；有活动性的重复癌者；孕妇、哺乳期妇女、精神障碍疾病病情不稳定者；合并活动性结核及其他严重的感染性疾病者；亚砷酸过敏者；住院期间行拟全身化疗者；热疗组附加排除标准如下：①植入心脏起搏器及体内金属支架植入或金属假体患者。②出血性疾病和出血倾向。③神经原性膀胱调节障碍，体温调节障碍或知觉障碍者。④多类因结石所导致的病症（胆结石）。⑤体温超过38℃。
       1.3  一般资料本研究所纳入的45例癌性胸水患者均为200701～200803广州中医药大学第二临床医学院肿瘤科住院病人,分为A组(亚砷酸胸腔灌注组＋热疗组）、B组（单纯亚砷酸胸腔灌注组）、C组（单纯热疗组），进行前瞻性临床研究。其中，A组15例,其中男4例，女11例；原发肿瘤：肺癌12例，乳腺癌1例，胃、肠癌1例，其它1例；病理类型：腺癌9例,鳞癌2例,其它类型4例；大量胸水11例，中量4例。B组16例，其中男6例，女10例；原发肿瘤：肺癌8例，乳腺癌2例，胃、肠癌2例，食道癌2例，其它2例；病理类型：腺癌6例,鳞癌5例,其它类型5例；大量胸水11例，中量5例。C组14例，其中男5例，女9例；原发肿瘤：肺癌9例，乳腺癌1例，其它4例；病理类型：腺癌8例，鳞癌1例,其它类型5例；大量胸水9例，中量5例。3组的一般资料经统计学分析无显著性差异，具有可比性（P＞0.05)。
       2  方法
       2.1  治疗方法所有患者在B超定位处，常规操作胸腔内置入中心静脉导管(贝朗公司生产)，并接一次引流袋。首次引流不超过600 ml，之后每日引流6～8 h，不引流时给予夹管。至胸水引流干净后（引流量小于150 ml/d），A组经引流管向胸腔内注入亚砷酸20   mg，后拔出引流管并于当日行胸腔局部热疗，以后隔日热疗1次，连作4次；B组仅予胸腔内灌注亚砷酸20 mg并拔除引流管；C组于胸水引净后拔除引流管，并于当日行胸腔局部热疗，以后隔日热疗1次，连作4次。在拔管4周后复查胸水量，观察3种方法对癌性胸水的疗效及毒性反应。治疗期间3组患者均常规对症支持治疗，包括中医辨证论治。
       2.2  疗效判定标准胸水疗效的判定：在治疗结束后四周按照WHO统一标准，观察3组完全缓解CR、部分缓解PR、无效NC例数、并计算有效率CR+PR。CR胸水完全吸收，症状完全缓解持续4周以上。PR：胸水吸收1/2以上症状明显缓解持续4周以上。NC：胸水小时不足1/2或增加症状无改善或者加重。有效率：CR+PR。
       2.3  观察指标胸水疗效判定标准参考WHO胸水疗效评定标准；胸水LDH、ADA、CEA指标；毒副反应。
       2.4  统计分析采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用t检验、卡方检验，等级资料采用秩和检验。
       3  结果
       3.1  3种治疗方法治疗胸水疗效比较见表1。表1  45例患者治疗后胸水疗效评价（略）
       3组间比较，经秩和检验，H1＝6.60，P1＝0.037，P1＜0.05；A、B两组比较，经秩和检验，H2＝-2.03，P2＝0.043，P2＜0.05；A、C两组比较，经秩和检验，H3＝-2.35，P3＝0.019，P3＜0.05；B、C两组比较，经秩和检验，H4＝-0.58，P4＝0.56，P4＞0.05
       
       治疗后A、B、C 3组有效率分别为86.7%、62.5%和50.0%，A组胸水疗效优于B组和C组（P＜0.05）。说明亚砷酸胸腔内灌注联合热疗控制癌性胸水具有协同增效作用，优于单纯亚砷酸胸腔灌注及单纯体外高频热疗。
       3.2  三种治疗方法治疗前后胸水生化指标变化见表2。表2  45例患者三种方案治疗前后胸水生化指标的比较（略）
       A组治疗前后比较，△P＜0.01；B组治疗前后比较，﹟P＜0.01；C组治疗前后比较，﹡P＜0.05；
       
       P1：治疗前3组间比较，经方差分析所得值；P2：3组间变化值比较，经方差分析所得值；P3：A、B两组变化值比较，经方差分析所得值；P4：B、C两组变化值比较，经方差分析所得值；P5：A、C两组变化值比较，经方差分析所得值
       3.2.1  胸水LDH变化A、B两组胸水LDH各自治疗前后比较有显著性差异（P＜0.01），治疗后高于治疗前；C组治疗前后比较有显著性差异（P＜0.05），治疗后高于治疗前。三组间治疗后比较，胸水LDH变化值有显著性差异（P＜0.01）。A、B两组的胸水LDH变化值均分别高于C组；A、B两组比较，胸水LDH变化值无显著性差异（P＞0.05）。
       3.2.2  胸水ADA变化3组治疗后胸水ADA分别与各自治疗前比较均无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，3组间比较胸水ADA变化值无显著性差异（P＞0.05）。
       3.2.3  胸水CEA变化A、B两组胸水CEA各自治疗前后比较有显著性差异（P＜0.01），治疗后低于治疗前；C组治疗前后比较无显著性差异（P＞0.05）。3组间治疗后比较，胸水CEA变化值有显著性差异（P＜0.01），A组的胸水CEA变化值高于B，C两组的胸水CEA变化值。
       3.2.4  3种治疗方法毒性反应情况3组患者均未出现血液学、心脏、肝脏、肾脏等其它毒性反应。A组出现1例Ⅰ度疼痛反应，与治疗前比较无显著性差异（P＞0.05）；B组出现1例Ⅰ度疼痛反应，与治疗前比较无显著性差异（P＞0.05）；C组未出现疼痛反应。3组治疗后比较，疼痛反应无显著性差异（P＞0.05）。疼痛均无需药物治疗，可自行缓解。
       4  讨论
          
       恶性胸腔积液是晚期癌症的重要并发症之一,也是影响患者生活质量的重要因素［1］。恶性胸腔积液多属癌症晚期,失去了手术治疗机会,临床主要采用内科姑息治疗以缓解症状、减轻痛苦。目前治疗恶性胸腔积液的方法主要有局部胸腔内药物灌注、放射治疗、外科治疗及及热疗等。但各种治疗手段都有一定的疗效、适应征和副作用。近十余年来采用胸腔内灌注药物治疗恶性胸水的方法有了较大的进展,多采用胸穿抽液或用闭式引流后将药物用生理盐水稀释注入胸腔。胸腔闭式引流加腔内药物灌注操作简便，能较快改善症状，应用广泛。胸水控制有效率在40%～90%之间［2］。常用的药物主要包括硬化剂、化疗药、生物免疫制剂及中药制剂。大部分药物近期疗效不错，但往往伴癌性胸水容易复发、治疗过程中并发症多或者出现患者难以耐受的不良反应事件等。亚砷酸是从性味大热，辛，酸的中药砒霜中提取出来的中药抗肿瘤制剂。祖国医学运用此药治疗恶性顽疾历史悠久，《圣惠方》外用砒霜散治“恶疮久治愈”等。《本草纲目》中记载“蚀痛疽败肉枯痔，杀虫”。《医学入门》“主恶疮瘰疠，外用药方保生锭子”。亚砷酸是青金散，紫金丹等的主要成分，对多种恶疱肿毒有明显疗效，在古代用于“久治不愈恶疮”中得以运用［3～5］。有效成分为三氧化二砷，20世纪90年代已经证实其对急性早幼粒细胞白血病有显著效果［6，7］，且无骨髓抑制等严重毒副作用，对白血病细胞有诱导分化、诱导凋亡并能杀灭及抑制其增殖作用。近年临床亦开始用于肝癌的治疗,主要为肝内病灶注入及静脉给药。多项研究表明诱导细胞凋亡为其杀伤肿瘤细胞的主要机制［8～11］。近年从实验至临床研究已证实亚砷酸对胃癌、胰腺癌、肺癌和肝癌细胞有诱导凋亡作用［12～16］。胸水LDH活性可反映胸膜炎症的程度，其值越高，表明炎症反应越明显，越有利于胸膜的粘连与胸膜腔的封闭。本研究中观察到亚砷酸胸腔内灌注联合体外高频热疗及单纯亚砷酸胸腔内灌注治疗后胸水中LDH均明显升高，提示中药抗癌制剂亚砷酸胸腔内灌注还兼有局部化学性胸膜炎作用，使胸膜粘连闭塞，从而抑制癌性胸水的生成。此外，根据三氧化二砷具有浓度依赖性和时间依赖性的特点［17］，其在胸腔内药物浓度高，维持时间长，药物与肿瘤细胞直接接触，更有利于有效抑制肿瘤细胞，控制胸腔积液。
       
       本研究在胸腔内灌注亚砷酸后，继予体外高频热疗，无论在控制胸水疗效方面或改善生存质量方面均有明显的提高，笔者认为其机理包括以下几方面［18，19］：由于肿瘤细胞及组织不耐高温，体外高频热疗可通过持续恒定对局部组织加温，使热量堆积直接杀灭癌细胞和使胸膜转移病灶坏死；热效应能抑制DNA、RNA和蛋白的合成，可激活溶酶体，导致细胞的破坏，激活并增强免疫系统功能导致癌细胞的凋亡；局部组织吸收热能后血管扩张，局部温度升高，组织细胞通透性增强，血液循环加快，组织营养代谢增强，从而促进胸水吸收加快、局部创伤修复；体外高频热疗还可以增加对亚砷酸制剂的敏感性，热疗可以破坏细胞膜的稳定性，使细胞膜的通透性增加，增加了癌细胞对亚砷酸的吸收和渗透，提高了癌细胞内抗癌药物浓度和反应速度，从而协同亚砷酸制剂提高控制癌性胸水的疗效。
       
       因此，笔者认为亚砷酸胸腔内灌注与体外高频热疗两种方法相结合控制癌性胸水具有协同增效作用，毒性反应小，患者易于耐受，值得在临床应用推广。
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