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       【摘要】 
       目的优选仙方活命胶囊沸腾制粒的最佳工艺条件。方法应用正交实验法，以16～40目颗粒的重量和颗粒中芍药苷的含量为考察指标，对影响仙方活命胶囊沸腾制粒过程的因素进行考察。结果正交实验设计的因素中，喷雾速率和进风温度影响显著，确定的最佳工艺条件为：雾化速率40 Hz，雾化压力0.4 MPa，进风温度85℃，出风温度65℃。结论该工艺适合于大生产。
       【关键词】  仙方活命胶囊； 沸腾制粒
       仙方活命方剂出自《校注妇人良方》，为治疗阳证痈疡而设，具有清热解毒、消肿溃坚、活血止痛之功效。由白芷、陈皮、防风、赤芍、当归、穿山甲、皂刺、贝母、天花粉、乳香、没药等中药组成，是一种纯中药制剂，原生产工艺为白芷、陈皮、防风、赤芍、当归、皂刺、天花粉、穿山甲水煎煮并浓缩，烘干；干膏与贝母、乳香、没药共同粉碎合并湿法制粒、烘干、整粒、装胶囊，由于原工艺烘干时间长，所以存在颗粒色泽不均，有效成分被破坏的问题，据文献报道［1，2］芍药苷性质不稳定，遇热容易破坏；而沸腾制粒（一步制粒又称流化喷雾制粒）具有干燥时间短、干燥面积大、有效成分破坏少等特点［3，4］，能简化操作，提高生产效率，符合GMP要求。本产品以处方中贝母、乳香、没药3味药材粉碎的细粉作为底料置沸腾制粒机底部，喷入经过提取浓缩而成的浸膏制粒。本研究对影响仙方活命胶囊沸腾制粒的雾化速率、雾化压力、进风温度、出风温度4个因素，用正交实验进行了考察。
       1    器材
       
       PGL-80型喷雾干燥制粒机(重庆广厦干燥设备有限公司), Waters7725i-515-486高效液相色谱仪（美国Waters），芍药苷对照品（中国药品生物制品所，批号：0736-200219），化学试剂：甲醇为色谱纯，其余为分析纯；仙方活命胶囊提取浸膏,相对密度为1.15～1.20（60℃测），自提。
       2    方法与结果
       2.1   方法  本实验选定喷雾速率、雾化压力、进风温度、出风温度4个因素，每个因素设计3个水平进行考察，因素-水平表见表1。
       表1  因素水平（略）
       按处方量贝母、乳香、没药等3种药材粉碎成通过100目的细粉，备用；其余为陈皮提取挥发油后，加入白芷、防风、赤芍、当归、天花粉、皂刺、穿山甲水煎煮并浓缩成浸膏，相对密度为1.15～1.20（60℃测）。每次取1/9量的细粉置沸腾制粒机底部和喷入1/9量的浸膏制粒。4个因素按L9（34）正交表设定，以芍药苷含量为考察指标，同时测定颗粒的含水量作为参考指标。
       2.2    含量测定方法［5］
       2.2.1  色谱条件与系统适应性实验 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（30∶70）为流动相；检测波长为230 nm。理论板数按芍药苷峰计算应不低于3 000。
       2.2.2  对照品溶液的制备 取芍药苷对照品10 mg，精密称定，置100 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5 ml，置50量瓶中，加70%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得（每克中含芍药苷10 μg）。
       2.2.3  供试品溶液的制备  取正交实验的样品各0.25 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%甲醇25 ml，密塞，称定重量，超声处理（功率250 W，频率40 kHz）50 min，放冷，再称定重量，用70%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10 ml，置25 ml量瓶中，用70%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
       2.2.4  测定方法与结果 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μl，注入液相色谱仪，测定并计算。结果见表2。
       表2  正交实验方案及结果（略）
       2.3   方差分析见表3。
       表3  方差分析（略）
       F检验临界值：F0.01（2，2）=99.00；F0.05（2，2）=19.00
       
       由表2、表3可知，含量各因素的影响依次为A＞B＞D＞C，A影响非常显著，B影响显著，结合方差分析、因素指标曲线以及颗粒的含水量等因素，确定最佳工艺也为A3B2C2D3；即喷雾速率40Hz，雾化压力0.4MPa，进风温度85℃，出风温度65℃。
       2.4   验证按处方量贝母、乳香、没药等药材粉碎成通过100目的细粉，备用；其余为白芷、陈皮、防风、赤芍、当归、穿山甲、天花粉、皂刺水煎煮并浓缩成浸膏，相对密度为1.15～1.20（60℃测）。每次取1/3量的细粉置沸腾制粒机底部和喷入1/3量的浸膏按初步确定的最佳工艺制粒。结果见表4。
       
       根据验证结果：所选工艺基本稳定、质量符合仙方活命胶囊半成品质量标准、收率比原工艺有很大提高，说明该工艺连续生产的稳定性好，工艺条件合理可行，能够满足工业化大生产的需要。因此确定沸腾制粒最佳生产工艺为：将细粉置沸腾制粒机底部和设置雾化速率40 Hz，雾化压力0.4 MPa，进风温度85℃，出风温度65℃，喷入浸膏制粒即得。对颗粒的理化性质进行研究，测定其休止角为39°，临界相对湿度为61%，堆密度为0.631 g/ml［6］，说明颗粒流动性较好，在大生产和储存过程中注意环境的湿度不允许超过61%。
       表4  验证结果（略）
       3  讨论
       
       影响沸腾制粒的因素较多，有浸膏的相对密度、喷雾速率、雾化压力、进风温度、出风温度等。本产品实际生产中用的浸膏的相对密度为1.15～1.20（60℃测），另4个因素一起影响制成颗粒的大小和颗粒的含水量。如果喷雾速率大、雾化压力小、进风温度较小，则物料湿含量大，制成的颗粒平均直径大，硬度也较大；甚至出现物料湿含量太大而“塌床”，导致制粒失败。如果喷雾速率小、雾化压力大、进风温度较高，则会出现浸膏的雾滴在未与底料结合之前已被干燥，不能湿润底料细粉而聚结成颗粒，导致细粉过多［7］。因此有必要综合考虑喷雾速率、雾化压力、进风温度、出风温度对制粒的影响，本实验得出最佳生产工艺，经过生产的验证生产出的颗粒符合仙方活命胶囊的质量标准要求。
       【参考文献】
         　　［1］ 黄夏敏,彭中芳.白芍在中成药生产过程中芍药苷含量变化的研究［J］.中药新药与临床药理,1998,9（4）:236.
       
       ［2］ 李淑芝,郭亚键.不同煎煮条件对芍药苷煎出量的影响［J］.中成药,1999,21（3）:115.
       
       ［3］ 曹春林,施顺清,范碧亭,等.中药药剂学，第1版［M］.上海：上海科学技术出版社,1997:136.
       
       ［4］ 徐莲英,陶建生,冯 怡,等.中药制剂发展的回顾［J］.中成药,2000,22（1）:10.
       
       ［5］ 李奉勤,韩月芝,范文成,等.正交试验研究仙方活命胶囊的最佳生产工艺［J］.中国实验方剂学杂志,2007,13（2）:18.
       
       ［6］ 奚念朱.药剂学［M］.北京:人民卫生出版社，1995:246.
       
       ［7］ 李志雄,熊富良,曹智华,等.蒲芩消炎片一步制粒工艺研究［J］.时珍国医国药,2003,14（9）:531.