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       【摘要】 
       中药注射剂（TCMI）的问世，改变了中药以口服给药为主的传统给药方式，突出了速效和高效的特点，为临床医生用药增加了更多的选择。几十年的临床实践表明，TCMI 存在的问题较多，认真总结而不是回避这些问题的存在，将有助于TCMI 产业的健康发展。
       【关键词】  中药注射剂； 给药途径； 原材料； 生产工艺； 质量控制； 不良反应
       构建符合中药注射剂(TCMI)特色的法律和法规，完善能科学指导TCMI 的生产、质量监控、不良反应（ADR）信息监测和临床评价的管理体系，从而尽量减少和避免ADR的发生，确保TCMI 的安全性和有效性。以下就TCMI 的相关问题作一综述：
       1  口服剂型改为注射途径，ADR发生率增加
       
       随着中药剂型的改变，生产工艺也因此而改变，其成分的理化性质和药效、毒性也可能会随之改变。中药与西药的最大区别就在于成分多而复杂，分析极其困难，因此，有人称之“膏丹丸散片，神仙也难辨”，稳定性和可控性难于掌握。TCMI一般为复方制剂，往往由几味药组成，成分中难免存在有害物质。如果处方组成不合理，其有效成分也可能成为有害成分，复杂的成分是ADR发生的主要因素。即使是单味药物，其成分也往往不是单一的。目前世界上没有哪一个国家直接将天然原料药经过简单工艺制成注射剂，并经国家新药审批部门批准上市的，其初衷可能是由于中药是国粹，或许是中药国际化战略的考虑等，TCMI的发展一直得到鼓励和扶持，而有关TCMI相关基础理论研究严重滞后。静脉注射直接进入血液循环，不需吸收，可发挥速效和高效的特点，也正因为如此，发生ADR的速度也越快，甚至带来高风险。中药由口服改为注射给药，往往增加ADR的发生率，如有一项1096例患者使用中药情况的调查分析表明，中药饮片的ADR为16.33%，而TCMI的ADR为41.24%［1］，TCMI的ADR发生率约为内服中药的60.1%。如黄连素（小檗碱）静脉给药，出现严重的心脑综合征而致死，但黄连素口服则无上述严重反应。某些含动植物蛋白质，生物大分子物质，是发生过敏反应的抗原或半抗原，而目前的加工工艺很难将这些成分除尽。中药注射给药ADR发生率高于口服给药的原因可能是口服时部分毒性和过敏成分因首过消除而灭活，或口服难于吸收；其次是TCMI与化学药物同瓶静脉注射混用时，发生理化性质的改变而产生新的毒性产物和致敏成分，因此，对于TCMI的研发和立项要慎之又慎。
       2  质量难于得到有效控制，无法确保安全有效
       2.1  原材料方面
       2.1.1  质量无法有效控制中药属于天然药，影响质量的因素太多。诸如品种、产地、生长环境、生长年限、采收时间、产地加工、储藏、炮制等，都能影响质量。目前虽然有少数GAP基地栽培出质量较稳定的药材提供给生产TCMI之用，但远远不能满足多数TCMI的需要，结果只能以次充好，往往造成TCMI批次间质量差异而影响产品的稳定性，导致疗效和不良反应也不尽相同。
       2.1.2  化学成分复杂 现有TCMI的原料都源于中药，即使单味中药，其已知化学成分也很复杂，少则十余种，多的上百种。而TCMI的处方组成十分复杂，据统计，109种TCMI的处方组成，单味药占54．13％，2味药占15．64％，3味药以上占30．27％，有的甚至多达8、9味药组成的。同化学药注射剂相比，TCMI原料化学成分的复杂程度十分惊人，这是当前TCMI研发难、ADR严重的主要原因。
       2.2  生产工艺和设备方面
       2.2.1  工艺流程粗放 如前所述，TCMI的原材料化学成分复杂，这是制备工艺的一大难点，有效成分不够明确使其难上加难，然而难极反易，往往采用较简单的办法制备TCMI。据统计，在98种TCMI(109种减去11种保密品种余下98种)的制法中，单用“水煎醇沉法”制备的35种(占35.71％)，综合法制备的21种中全部用“水煎醇沉法”，合计56种用“水煎醇沉法”，占98种公开制法TCMI的57.14％。该法对多种杂质不易彻底除尽，有效成分损失较大、生产周期较长、产品稳定性较差、质量不易控制、药液受热时间长、能耗高等诸多缺点，难于保证产品安全有效；98种中另有22种单用或并用“蒸馏法”，此法虽然简便，但收集的是混合型挥发性成分，质量也难保证。上述涉及“水煎醇沉法”和“蒸馏法”的中药注射剂就有78种，达98种的79.59％，可见TCMI质量不稳定、ADR严重同其制剂工艺流程粗放密切相关。
       2.2.2  生产设备落后 近年来，国家尽管采取了一系列措施，包括实施GLP认证等。生产设备有了很大改善，但由于生产TCMI的厂家多、设备要求高，一时尚难全面更新先进设备，难免会影响TCMI的质量。
       3  产品质量控制标准低
       
       由于中药的化学成分复杂，其有效成分大多不清楚，加上原料药材、生产工艺存在诸多不稳定因素，给严格制定质量标准带来困难；加上目前TCMI有效物质含量不低于总固体量70％(静脉用不低于80％)就能认可质量标准，降低了中药注射剂合格的门槛，不少TCMI的鉴别项目专一性不强、含量测定指标成分未必能代表产品质量标准。目前，我国中成药包括TCMI的质量标准只对所含个别成分或有效成分进行定性、定量规定，而TCMI所含的成分复杂，如标准要求过低难以保证TCMI的质量。如清开灵注射液中药材成分复杂，有效成分种类过多，但质量标准中只要求做总氮和总黄酮含量测定以及黄芩苷含量计算，其他成分则未作质量要求，以致无法严格保证产品安全有效。
       4  缺乏体内可控性
       
       药代动力学研究是确保药物安全性和有效性以及剂型设计是否合理的重要环节。由于化学成分复杂等原因，几乎所有的口服中药和TCMI均缺少药物的系统动力学、生物利用度和生物等效性、药物相互作用、药物浓度监测和群体药动学等相关资料和重要参数，以至无法实施体内可控。很难想像一个缺乏体内可控性的药物能让临床医生安全使用，更不用说产品进入国际市场。
       5  临床应用评价
       5.1  TCMI的ADR发生率高“安全有效”是药品最基本的要求，且安全比有效更重要。近年来，TCMI在国内的使用品种、频度、金额呈逐年上升的趋势［2～4］。随着TCMI的大量应用，在取得一定疗效的同时， ADR报道不断增加。TCMI的ADR累及多器官、多组织、多系统［5］，既有局部的、也有全身的，主要是变态反应［6］。TCMI中发生ADR前五位的分别是复方丹参注射液（30.24%）、鱼腥草注射液（11.86%）、穿琥宁注射液（10.02%）、双黄连注射液（10.02%）和清开灵注射液（9.3%）［7］。
       5.2  TCMI的滥用现象严重TCMI滥用主要表现在多药合用和利益驱动。TCMI与西药多药合用的现象普遍存在。在使用双黄连注射液的4832份病例调查中发现，合用抗菌药物的占82.79%，无合并用药的仅占1.03%［8］。TCMI与多种药物合并应用，一是增加了ADR的发生（其中不乏存在配伍禁忌）；二是很难评价TCMI的有效性（其中部分原因也正是因为疗效难于保障而与西药合用）；三是增加了患者经济负担。由于研制、生产、销售TCMI的回报率可观，受经济利益驱动，给TCMI的ADR埋下隐患。
       6  对策与建议［9，10］
       
       国家相关职能和决策部门应设立重大科研项目，明确目标，投入足够的人力、物力、财力，建立和完善符合TCMI特色的法律和法规，科学指导TCMI的生产、质量监控、ADR信息监测和临床评价的管理体系，充分认识TCMI存在的问题，使TCMI这一产业得到健康发展。有鉴于此，提出几点建议：
       
       新注射剂的开发必须有充分的立题依据，严格把关，不可盲目开发。对于疗效没有明显优势的TCMI不能批准上市。
       
       加强TCMI的基础理论研究和非临床安全性评价，指导TCMI的生产、质量监控和售后调研。
       
       加强制备工艺研究和工艺过程的控制。
       
       加强质量标准研究，有效提高质量的可控性。
       
       加强安全性试验和毒理学研究。
       
       加强产品售后调研，对疗效和安全性得不到充分保障的TCMI让其退出市场。
       【参考文献】
         　　［1］ 翟胜利.中药致1096例不良反应分析［J］.首都医药，2000，7（8）：29.
       
       ［2］ 农兰芳，黄兰兰． 我院2006年门诊中药注射剂应用分析［J］.柳州医学，2007，20（3）：254.
       
       ［3］ 王丽军，刘丽萍，果艳凤，等． 我院2002-2005年中药注射剂应用分析［J］.中国药房，2007，18（18）：1410.
       
       ［4］ 李进明.黄芪、参麦等中药注射剂应用情况分析［J］.陕西中医，2007，28（7）：897.
       
       ［5］ 杨 华，赵艳娇，耿凤英，等．838例中药注射剂不良反应分析［J］.实用药物与临床，2007，10（4）：228.
       
       ［6］ 王国华，周国彬，田 瑶．中药注射剂不良反应防治措施［J］.吉林中医，2007，27（7）：52.
       
       ［7］ 梁林军，叶碧霞，熊明玲，等．我院中药注射剂236例不良反应原因分析［J］.中国医疗前沿，2007，14（2）：14.
       
       ［8］ 吴 华，任经天，颜 敏，等．六省市2001-2002年双黄连注射液的临床使用情况调查［J］.中国药物警戒，2004，1（2）：21.
       
       ［9］ 黄芳华．从中药不良反应浅析中药注射剂研发中的若干问题［J］.世界科学技术中医药现代化， 2004，6（3）：9.
       
       ［10］ 周超凡,徐植灵,林育华.应当重视TCMI上市后再评价［J］.中国药物警戒, 2006,3(3)：129.