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       【摘要】 
       目的比较何首乌、丹参、三七、赤芍、水蛭、水蜈蚣等6味中药对家兔髂动脉球囊扩张术后再狭窄模型的作用，并初步探讨其作用机制。方法采用手术加高脂饲料建立家兔髂动脉球囊扩张术后再狭窄模型，观察上述6味药供试品（约为临床人常用量的4倍等效剂量）于造模同时连续灌胃给药6周后对髂动脉狭窄程度、动脉血管形态学、血清血脂及载脂蛋白水平等的影响。结果与模型对照组比较，水蛭、赤芍、首乌组家兔右髂动脉狭窄率显著降低、动脉内膜厚度显著减小（P<0.01～0.001）。水蛭、三七、赤芍组家兔血清T-CHO显著降低（P<0.01～0.001），除何首乌各组家兔HDL-C、LDL-C显著降低（P<0.05～0.001），水蛭组VLDL、Apo-A1显著降低（P<0.05），水蜈蚣组血清Apo-B显著降低（P<0.01）。结论水蛭防治家兔髂动脉球囊扩张术后再狭窄的作用较强。其部分作用机制可能是调节家兔血清脂质水平、降低Apo-B等。
       【关键词】  球囊扩张术后再狭窄； 防治； 何首乌； 丹参； 三七； 赤芍； 水蛭； 水蜈蚣
       冠心病、心绞痛属中医“胸痹”范畴。中医认为其为“心脉痹阻”所致，为血淤证。经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后宿淤未解，其机械损伤更致新的淤血形成，导致损伤局部，淤热互结是局部再狭窄形成的主要机制［1］。本实验主要比较何首乌、丹参、三七、赤芍、水蛭、水蜈蚣等6味中药对家兔髂动脉球囊扩张术后再狭窄模型的作用。
       1  材料与仪器
       1.1  动物新西兰兔，60只，雌雄各半，体重2.0～2.5 kg，购于南京金陵种兔场，合格证号：SCXK苏2002-0025。
       1.2  供试品何首乌、丹参、三七、赤芍、水蛭、水蜈蚣水煎液供试品，浓度分别为1.2，1.5，0.9，1.2，0.3，1.2 g生药/ml。
       1.3  仪器血管造影机，ACOX Artis FA型，德国SIEMENS公司产品；OLYMPUS显微镜，OLYMPUS BX60型，日本OLYMPUS公司产品；CMIAS图像分析仪，CMIAS 98A CMIAS型，北京航天航空大学产品；全自动生化分析仪，Beckman Coulter LX-20型，美国Beckman公司产品；导管球囊（3.0，18.0 mm），导丝(0.014英寸)，压力泵。
       1.4  试剂胆固醇，分析纯，中国惠兴生化试剂有限公司（上海）生产，批号20050818；复方泛影葡胺注射液（造影剂），上海旭东海普药业有限公司生产，批号050802；TC等血脂测定试剂盒，购于上海申能-德赛诊断技术有限公司；30%乌拉坦，青霉素等。
       2  方法［2～4］
       2.1  家兔髂动脉球囊扩张术后再狭窄模型的制备上述新西兰兔，禁食约6 h称重，30％乌拉坦（3 ml／kg）经耳缘静脉麻醉，仰卧位固定。暴露并游离右股动脉1.5～2 cm,结扎远心端血管。于股动脉前壁剪口，送入软头导丝，沿导丝导入球囊导管，深度约5cm。由导管尾端注入生理盐水，扩张球囊（压力6 atm），抗阻力牵拉球囊2次，抽空球囊30 s。再次扩张牵拉球囊，充分损伤右髂－股动脉内膜。取出球囊和导丝，结扎近端股动脉。缝合。肌肉注射青霉素40万单位/只，补充适量生理盐水。术后第2、3日每日肌注青霉素。高脂饲料（胆固醇0.5%，鲜鸡蛋黄15%，熟猪油5%均匀混合于普通饲料）单笼喂养，每只家兔予高脂饲料120 g／d，自由饮水，连续6周，造成家兔髂动脉球囊扩张术后再狭窄模型。
       2.2  分组及给药上述手术后新西兰兔42只，称重，随机分为模型对照组、何首乌组、丹参组、三七组、赤芍组、水蛭组、水蜈蚣组，每组6只，雌雄各半。另取同批家兔6只（雌雄各半）作为伪手术对照组，即只做右侧股动脉结扎术，且只喂基础饲料，自由饮水，连续6周。何首乌组、丹参组、三七组、赤芍组、水蛭组、水蜈蚣组家兔分别用1.2,1.5,0.9，1.2，0.3，1.2 g生药/ml的供试品于造模同时灌胃给药，给药容量为2 ml/kg，即各组给药剂量分别为2.4，3.0，1.8，2.4，0.6，2.4 g生药/（kg·d）（约为临床人常用量的4倍等效剂量），连续给药6周。模型对照组、伪手术对照组分别只灌胃给予蒸馏水2 ml/kg。
       2.3  检测指标
       2.3.1  髂动脉狭窄程度的定量分析造模及给药6周后，各组家兔均行股髂动脉造影术：称重，乌拉坦麻醉，沿腹部中线切开，分离腹主动脉，注入泛影葡胺2 ml，用血管造影机予血管造影成像。若有右髂动脉局限性或节段性狭窄者，以未狭窄近端血管直径为参照，应用电子测径仪和计算机辅助定量冠脉造影（QCA）方法，分别定量分析其右髂动脉狭窄程度。
       2.3.2  动脉血管形态学观察各组家兔在行血管造影成像、采血后处死。除伪手术组外的家兔截取右髂动脉球囊扩张处病变血管及其相邻未受损血管共2～4 cm（伪手术组家兔截取右髂动脉血管2～4 cm）。截取的血管均沿纵轴剪开为两部分，其中一部分用10%甲醛固定，石蜡包埋，切片，HE染色。以光学显微镜100×视野观察组织学变化，200×视野下分析血管内膜厚度，即随机取血管内膜5个视野，运用CMIAS图像分析仪测内膜厚度，均值作为血管内膜厚度。
       2.3.3  血清血脂、载脂蛋白水平家兔造影术后心脏采血5 ml/只，分离血清，检测血清脂质（T-CHO，TG，HDL-C，LDL，VLDL）及载脂蛋白（Apo-A、Apo-B）。
       2.4  统计学方法所有均数资料采用±s表示，组间比较采用t检验。模型对照组与伪手术对照组比较，给药各组与模型对照组比较。
       3  结果
       3.1  髂动脉狭窄程度的定量分析与伪手术对照组比较，模型对照组家兔右髂动脉狭窄率显著增加（P<0.001）；与模型组比给药各组中，水蛭、赤芍、何首乌组家兔右髂动脉狭窄率显著降低（P<0.01～0.001）。结果见表1。
       3.2  动脉血管形态学观察光镜下观察，除伪手术组家兔外，各组家兔血管内膜均有不同程度增厚，病变处主要由平滑肌细胞，大量泡沫细胞及纤维结缔组织组成。结果：内膜以伪手术组、水蛭组、赤芍组、何首乌组、三七组、水蜈蚣组、丹参组、模型组为序增生。药物水蛭组镜下最佳，赤芍、何首乌组较优，二者无明显差异，三七组次之，丹参组、水蜈蚣组较差。模型对照组家兔右髂动脉内膜厚度显著增厚（P<0.001），给药各组中，何首乌、赤芍、水蛭组家兔右髂动脉内膜厚度显著减小（P<0.01～0.001），丹参、三七、水蜈蚣组家兔右髂动脉内膜厚度有减小趋势，但未见显著差异。结果见表1。
       表1  家兔右髂动脉狭窄率及血管内膜厚度（略）
       各组与模型对照组比较，**P＜0.01, ***P＜0.001；n=6
       3.3  血清血脂、载脂蛋白水平模型对照组家兔与伪手术对照组比较，血清T-CHO，HDL-C，LDL，VLDL，Apo-B含量显著升高（P<0.001）。Apo-A1/ Apo-B显著降低（P<0.001）。与模型对照组比较，水蛭、三七、赤芍组T-CHO显著降低（P<0.01～0.001），赤芍、水蛭、丹参、三七、水蜈蚣组HDL-C，LDL-C显著降低（P<0.05～0.001），水蛭组家兔血清VLDL， Apo-A1显著降低（P<0.05），水蜈蚣组Apo-B含量显著降低（P<0.01）。结果见表2～3。
       表2  家兔血清中血脂水平（略）
       各组与模型对照组比较，*P＜0.05,**P＜0.01, ***P＜0.001；n=6
       表3  家兔血清中载脂蛋白含量（略）
       各组与模型对照组比较，*P＜0.05,**P＜0.01, ***P＜0.001;n=6
       4  讨论
       
       再狭窄发生率在PTCA术后高达30％～50％，金属制成的冠状动脉支架可以减少再狭窄发生，但并未能彻底解决再狭窄的问题，而且还有费用昂贵、支架部位的再狭窄更加难以处理等不利因素。陈可冀等［4］认为，冠脉介入治疗后再狭窄的病理过程与中医学中的“心脉痹阻”“心脉不通”有类同之处，其病因病机为血管内膜损伤导致“淤血阻滞，血脉不通”，属于“血淤证”范畴，活血化淤可预防冠脉介入后再狭窄。
       
       水蛭具有抗凝、抗纤溶、抑制血小板聚集、降低全血比黏度作用。现代医学证明，水蛭中含有多肽素、肝素、抗血栓素，从中分离出水蛭素，具有较强的抗凝血酶作用。水蛭素(hirulog)是一种特异性凝血酶抑制剂，但临床使用后发现出血并发症发生率升高。为此，陆林等［5］自行设计合成了蛋白结构类似于水蛭素的水蛭样素肽(HLP)， HLP通过下调粥样硬化颈动脉成形术后再狭窄兔组织因子和转化生长因子-13的表达，防止血管成形术后再狭窄的发生，且不增加出血倾向。本实验结果也表明，水蛭防治家兔髂动脉球囊扩张术后再狭窄的作用较强。
       
       本实验其他实验结果也进一步表明，水蛭防治家兔髂动脉球囊扩张术后再狭窄的作用较强，何首乌、赤芍次之。其作用机制可能是通过调节家兔血清脂质水平（降低T-CHO、LDL-C及VLDL）、降低Apo-B、降低血清Hcy、降低血管组织中TNF-α、抗氧化（升高血管组织中SOD、降低MDA）等（另文报道）。
       【参考文献】
         　　［1］ 贾海忠．冠状动脉成形术后再狭窄的辨识及对策［J］．中医杂志，2001，42(8)：494.
       
       ［2］ 侯 灿,何 勤,李 松,等.补阳还五汤防止兔模拟经皮冠脉腔内血管成形术后再狭窄的实验研究［J］.中国中西医结合杂志,2001,21(5):359.
       
       ［3］ 王卫东,陈绍亮,许兰文,等.兔髂动脉内膜损伤后血管再狭窄模型的建立［J］.上海实验动物科学,2003,23(1):21.
       
       ［4］ 陈可冀．活血化瘀可预防冠脉介入后狭窄［N］．中国融资评估，2000-08-25（1）.
       
       ［5］ 陆 林，沈卫峰.水蛭素样肽对兔颈动脉成形术后再狭窄的干预作用［J］.上海第二医科大学学报，2005，25（8）：784.