文章标题 全文   多个检索词，请用空格间隔。

       【摘要】 
       目的评价中药联合α干扰素对慢性乙型肝炎患者血清HBsAg 的影响。方法按照系统评价的原则制定检索策略，收集符合纳入标准的研究并采集相关信息和Meta分析。结果20篇文献符合纳入标准，10个联合治疗方案、1 921名患者纳入研究，苦参素联合α－干扰素治疗慢性乙型肝炎疗程为3个月，6个月时相对危险度分别为RR1.71，1.83；95%可信区间CI(0.82，3.56)，(0.92，3.65)，联合组与对照组相比无统计学意义。其他联合方案与对照组相比均无统计学意义。结论就现有的研究来看，还不能得出中药联合α干扰素治疗慢性乙型肝炎对血清HBsAg转阴率优于单用α干扰素的结论。
       【关键词】  苦参素 中药 α干扰素 慢性乙型肝炎 血清HBsAg Meta分析
       Influence of Chinese Patent Medicines Combined with αIFN on Serum HBsAg in Chronic Hepatitis Patients
       CHENG Xiaoyan，YANG Shijie，WU Jinjun，XIANG Lan，SUN Li，WANG Na，CAI Dingbin， SU Ruhao
       1.Library of Guangdong Medical College， Zhanjiang， 524023， China; 2. National Institute of Parasitic Diseases， Chinese Center for Disease Control and Prevention， Shanghai ， 200025; 3. Affiliated Hospital of Guangdong Medical College， Zhanjiang 524001， China; 4. Kaifeng Institute of Medical Science ，Kaifeng 475000， China
       Abstract：ObjectiveTo study the influence of Chinese Patent Medicines combined with α－interferon on HBsAg chronic hepatits B patients. MethodsSearch strategy was formulated according to the Cochrane systematic review， related information of the literatures met inclusion criteria was gathered. Results20 trials met the inclusion criteria， 10 sorts of Chinese Patent Medicines， 10 sorts of treatment prescription，1921 patients were included. No significant statistic difference between the two groups was identified after treatment. ConclusionAccording to existing literatures，we could not reach a conclusion that the therapeutic effect of Chinese Patent Medicines combined with αinterferon on serumHBsAg in chronic hepatitis B patients were surpass over that of αinterferon alone.
       Key words：Kushenin；Chinese Patent Medicines； αinterferon； SeroHBsAg； Chronic Hepatitis B； Metaanalysis
       
       慢性乙型肝炎(CHB)严重威胁人类健康［1，2］。抑制病毒复制是治疗CHB的长期目标， 而血清HBsAg转阴是抗病毒治疗的最终目标［3］。干扰素是WHO推荐的两个抗病毒药物之一，但其治疗后血清HBsAg转阴率仅为3%～10%，且副作用大［3～5］。研究表明中西药结合治疗能克服单用α干扰素治疗的缺点，提高其疗效、降低其毒副反应，但都是个案报道，样本量小，可信度低。本文系统评价α干扰素联合中药对CHB患者血清HBsAg的影响。
       1  材料与方法
       1.1  材料
       符合纳入标准的中药联合α干扰素治疗CHB的随机对照研究（RCTS）或临床对照研究（CCTS），包括采用随机数字表、计算机随机排列、抛硬币法、抽签法等方法分组，无论是否采用盲法，出版状态发表与否和语种不限。
        
       1.2 纳入标准
       1.2.1 观察对象按照研究方案［6］
       并根据实际情况略加调整。患者病程在半年以上并获得知情同意书。观察前1月内未使用针对上述病症的中西药物。
       1.2.2 干预措施
       对照组使用α干扰素，联合组使用中药联合α干扰素；排除干预治疗的同时使用降酶、抗病毒、提高免疫等治疗的研究，排除对照组使用空白、安慰剂的研究；两组同时进行相同非特异保肝治疗者纳入。疗程3月以上。
        中药界定为具有国药准字号的或省制剂批准文号的品种［6］。排除中草药或所谓辨证加减的干预中药治疗。
       1.2.3  结果评价指标 血清HBsAg转阴率。
       1.3  排除标准不符合纳入标准者；急性感染和其它类型的病毒合并感染的患者；重症、肝腹水、肝硬化、肝癌患者；酗酒、精神病患者、妊娠和准备妊娠的妇女、孕妇；合并心脑血管、呼吸泌尿、造血系统自身免疫性疾病等严重疾病者药物中毒、乙醇中毒及严重肝病过敏体质者；综述、短篇报道、自身对照试验和疗效评价指标无血清HBsAg转阴率者。
        
       1.4 方法
       1.4.1  检索策略
       按照研究方案［6］，检索策略由课题组制定并请教中国循证医学中心专家指导、修改。采用计算机数据库检索与手工检索相结合进行检索。
       1.4.2 评价方法
       纳入与排除标准制定、研究质量的评价、数据的提取、分析方法均按照研究方案［6］进行。
       1.4.3 统计分析法
       用Cochrane图书馆下载的Revman4.2.9软件进行系统评价，文献信息足够则进行Meta分析，Revman是由国际Cochrane协作组织研制的、专门进行Meta分析的计算机软件。
       2 结果
       共检索到1 356篇文献(电子检索1 074篇，手工检索282篇)，其中1 211篇在阅读题目和摘要后因重复发表、非临床研究等原因被排除，其余145篇阅读全文，最后共有20篇文献符合纳入标准［7～26］，被排除文献的排除原因见文献［27］。纳入文献的基线特征、方法学质量、干预措施和结局指标见文献［27］。全部研究中3篇被鉴定为临床对照实验，17篇提及“随机”分组却没有说明随机方法。均未提及“盲法”和”“分配隐藏”。总的说来，虽然患者的基线特征尚可，但方法学质量不高 (全部为0～1分)。
       2.1 苦参素联合α干扰素治疗CHB 6个月对血清HBsAg 的影响
        
       5项研究［7～11］565位患者（对照组281例，治疗组284例），进行了6个月的观察，5项研究均无差异，异质性检验P＝0.96， I2＝0％，表明研究有良好的同质性，采用固定效应模型分析，结果表明治疗组与对照组相比无统计学意义RR1.83，95％CI(0.92， 3.65)。α干扰素联合苦参素与单用干扰素治疗慢性乙型肝炎6个月对血清HbsAg复常率的疗效相当。倒漏斗图不对称，表明存在发表性偏倚(左侧缺角)。见图1～ 2。
       2.2 苦参素联合α干扰素对CHB血清HBsAg 的影响
       (其他疗程)5项研究［12～16］报告了苦参素α干扰素联合与单用α干扰素治疗CHB对血清HBsAg的影响，其中3个月疗程有3项研究［12～14］，Meta分析（fixed P=0.87， I2=0%）RR1.71，95％CI(0.82， 3.56)，表明两组疗效无差异（无统计学意义），1项研究［16］疗程为24个月，结果RR9.00，95％CI(0.50，162.72)，表明两组疗效无差异（无统计学意义），1项研究［15］没有评估，见表1。表1  干扰素联合苦参素与单用干扰素治疗CHB对血清HBsAg 的影响（略）
       2.3 其他中药联合α干扰素对CHB血清HBsAg 的影响
       α干扰素联合猪苓多糖、大黄虫丸、珍珠乙肝舒胶囊、叶下株肝片、华蟾素、复方丹参注射液、水飞蓟素、小柴胡冲剂、心肝宝胶囊与单用α干扰素治疗CHB对血清HBsAg的影响均无差别（无统计意义）见表2。表2  干扰素联合其他中药与单用干扰素治疗CHB对血清HBsAg 的影响（略）
       3 讨论
          
       本研究从检索策略、纳入排除标准制定到文献的质量评价、信息采集和统计分析都严格按照计划书和Cochrane图书馆推荐的系统评价程序、步骤进行， 以森林图显示Meta分析结果: 苦参素联合α干扰素治疗CHB疗程为3个月，6个月时RR1.71，95％CI(0.82， 3.56)；RR1.83，95％CI(0.92， 3.65)；无统计学意义，苦参素联合α干扰素对CHB血清HBsAg转阴率的疗效与单用α干扰素无差别。仅有1项研究观察了苦参素联合α干扰素治疗CHB 24个月对血清HBsAg转阴率的影响［RR9.00，95％CI(0.50，162.72)］，可能是因为纳入研究数太少，样本量太少从而联合组与对照组相比无统计学意义。α干扰素联合其他9种药对CHB血清HBsAg 的影响，因每种治疗方案只有1～2项研究，虽然10项研究通过异质性检查为同质(P＝0.78 ，I2＝0％)，采用固定效应模型RR1.67，95％CI(1.17，2.40)，有统计学意义，但考虑到各中药品种不同，存在事实上的异质性，且疗程也不尽相同，简单得出α干扰素联合中药治疗CHB对血清HBsAg转阴效果优于单用干扰素的结论明显欠妥，故我们只把各个研究结果以Meta分析的形式描述(RR和95％CI)，确切的正性结论有待于进一步论证。
        本研究把“中药”界定为具有“国药准字”或省制剂批准文号的品种（排除中草药或所谓辨证加减的干预治疗）。共纳入中药品种10种6剂型。有国家级批准文号（包括原卫生部批文和国家药监局批文）5个（同一药品不同厂家不同规格有不同的批准文号，主要是苦参素），由省级制剂批文5个。这些药品和制剂从临床前组方、工艺、药理、毒理到临床药动学、药效学等都是在中医理论的指导下经过国家药监部门严格审批的，因此其疗效评价相对合理，处方工艺相对稳定，用法、用量相对规范明确。这类药物既能最大限度地消除中医辨证论治中过分强调治疗个体化，较好的做到了治疗标准化，又能有效地避免了由于中草药产地、品质不同而引起的偏倚。
       
       纳入研究中西药α干扰素又分为α1b型(8篇)和α2b两个亚型（12篇），考虑到文献数量较少，且进行预先异质性检查有很好的同质性，故本研究没有进一步亚组分析，但其影响有待于进一步考察。
       
       最后应该指出的是，虽然本研究显示中药联合α干扰素治疗CHB对血清HBsAg转阴率的疗效无差异，但由于纳入研究的方法学质量不高［27］，存在潜在的发表偏倚，联合治疗方案研究数量不多，样本量较小等客观原因，本研究只能作为评价中药联合α干扰素治疗CHB疗效的线索和参考，确切结论还有待于以后严格大规模随机对照实验去证实。
       【参考文献】
         　　［1］World Health Organization. Hepatitis B.World Health Organization Fact Sheet 204 dex.(Revised October 2000).WHO Website.http:/www.who.int/media centre/ factsheets/fs/204/en/in html
       
       ［2］Lee WM. Hepatitis B virus infection［J］. N Engl J Med, 1997,337:1733.
       
       ［3］Liaw YF， Leung N， Guan R， et al. Merican I. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: an update［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2003,18:239.
       
       ［4］Lin ZQ， Fang F， Guo ZF， et al. Effect of interferon-alpha treatment in children with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B virus infection: a meta-analysis of follow-up for six months to two years ［J］ . Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2007,45(8):592.
       
       ［5］Kartal ED， Alpat SN， Ozgunes I， et al. Adverse effects of high-dose interferon-alpha-2a treatment for chronic hepatitis B ［J］. Adv Ther. 2007,24(5):963.
       
       ［6］杨诗杰，苏汝好，吴泰相，等.中西药结合与单用西药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评价研究方案［J］. 时珍国医国药， 2007， 18(5):1104.
       
       ［7］段治国. ａ干扰素与联合用药治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效分析［J］. 实用肝病杂志，2005，8(2):105.
       
       ［8］谢鸿恩，李德昌，范红顺. 干扰素联合苦参素治疗慢性乙型肝炎疗效观察［J］. 实用医技杂志， 2005，12(3):663.
       
       ［9］董晋瑛，董进刚. 干扰素ａ2b联合苦参素治疗慢性乙型肝炎疗效观察［J］. 基层医学论坛， 2004，8(11):1073.
       
       ［10］谭奇亮，干志红，郭红君. 赛若金联合苦参素治疗慢性乙型肝炎48例［J］. 寄生虫与感染性疾病， 2004，2(1):23.
       
       ［11］盖美茹. 苦参碱联合干扰素治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察［J］. 河南科技大学学报（医学版），2003，21(3):198.
       
       ［12］李卓名， 杨永锐. 干扰素联合苦参素治疗92慢性乙型病毒性肝炎研究［J］. 中华临床医药，2004，5(3):79.
       
       ［13］ 袁炳康. 干扰素联合苦参碱治疗慢性乙型肝炎50例［J］. 临床肝胆病杂志，2001，17(1):59.
       
       ［14］潘春香，李美华，胡春霞. 干扰素联合苦参碱注射液治疗慢性乙型肝炎疗效观察［J］. 中原医刊， 2004，31(2):39.
       
       ［15］王平. 苦参碱联合干扰素治疗慢性乙型肝炎158例［J］. 现代诊断与治疗，2003， 14(5):303.
       
       ［16］周鹤勤，朱美宇，何学兰，等. 苦参碱联合干扰素治疗慢性乙型肝炎48例［J］. 吉林中医药，2005，25(6):33.
       
       ［17］袁炳康. 干扰素联合猪苓多糖治疗慢性乙型肝炎30例［J］. 中西医结合肝病杂志，1998， 8（增刊）：61.
       
       ［18］王日荣， 李焱，高宾. 干扰素联用大黄虫丸治疗慢性乙型肝炎25例疗效观察［J］. 黑龙江医药科学，2000，23(4):38.
       
       ［19］邵颖. 干扰素联合珍珠草乙肝舒康胶囊治疗慢性乙型肝炎临床研究［J］. 中国中医药信息杂志， 2005，12(4):12.
       
       ［20］何清，湛取鼎，杨山麦. 叶下珠联合干扰素治疗慢性乙型肝炎初步研究［J］. 深圳中西医结合杂志，1998，8(2):13.
       
       ［21］沈桂泉，刘胜明，吴翠翠. 华蟾素联合干扰素治疗慢性乙型肝炎34例［J］. 中西医结合肝病杂志， 2000，10(4):42.
       
       ［22］刘启荣，王国曦，李家兰. 香丹注射液合干扰素治疗慢性乙型肝炎20例［J］. 实用中医药杂志， 2003，19(11):591.
       
       ［23］荀卫，王燕玲. 干扰素α-2b联合水飞蓟素治疗慢性乙型肝炎临床观察［J］. 中国临床肝病杂志， 2004， 20(5):302.
       
       ［24］黄和冲. 干扰素联合小柴胡冲剂治疗慢性乙型肝炎40例疗效分析［J］. 苏州医学院学报， 2001，21(5):561.
       
       ［25］程孟怀， 宁国发， 程永红. 心肝宝胶囊联合安福隆治疗慢性乙型肝炎疗效观察［J］. 实用医技杂志， 2005，12(6A):1448.
       
       ［26］张玉琴，刘宏. 华蟾素加干扰素治疗慢性乙型肝炎30例［J］. 南通医学院学报，1999，19(4):483.
       
       ［27］杨诗杰，吴泰阳，何强，等.中西药结合治疗慢性乙型肝炎文献分析［J］.实用医学杂志，2008，24（18）：3143.