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       【摘要】 
       临床试验设计是临床试验中的关键环节之一。而中药临床试验方案设计由于中药新药具有成分复杂、作用靶点多样、指导用药理论独特等特点尚未能实现规范化。笔者从临床疗效评价、剂量设计、对照组选择3个方面对中药新药的方案设计进行了简要的探讨，供大家参考。
       【关键词】  中药新药; 临床试验设计; 疗效评价; 剂量设计; 对照组选择
       临床试验设计是临床试验中的关键环节之一。规范化的临床试验设计是完成临床试验的前提和基础，同时临床试验设计的水平也反应了临床试验研究者的水平和实力。世界各国普遍重视新药临床试验规范化设计。WHO、ICH、欧盟、美国、日本以及我国均颁布了GCP及相应的药物临床试验指导原则。十几年以来，我国加强了临床试验设计规范建设。但总体上与世界发达国家相比，在新药尤其是中药新药临床试验设计规范化方面尚存在较大差距。
       中药具有我国民族文化特色和自主知识产权等优势，中药新药是我国创新药物体系中的重要组成部分。但由于中药新药具有成分复杂、作用靶点多样、指导用药理论独特等特点，与化学药物相比，中药新药临床试验设计的难度更大、技术要求更高。目前，通过众多研究者的探索和努力，我国中药新药临床试验设计水平明显提高，但离国际化的要求相差较远，中药新药尚未进行过严格意义上的国际多中心临床试验，究其原因，缺乏国际公认的中药新药临床试验设计是最重要原因之一。尽管各期临床试验设计特点不同，但是中药新药从Ⅰ期耐受性试验到上市后的Ⅳ期临床试验设计存在一些共通的问题，笔者就此类问题进行简要的探讨，以供大家参考。
       1 中药新药临床疗效评价的规范设计
       一个新药的疗效必须经过严格的临床设计证明其相当于或超过老药，或可补充老药的不足。而临床设计必须是能够符合新药临床治疗特点而设立的才有意义。一直以来，几乎所有中药新药试验方案设计主要沿用西医的诊疗标准体系来衡量中药的疗效和安全性，以此来证明中药临床试验的有效性和科学性，忽视了对中医本质即“证候”的评价。证候是中医从治疗的角度对人体运动状态和方式的概括和描述[1]，是对疾病处于一定阶段的病因、病位、病变性质，以及邪正双方力量对比等各方面情况的病理概括，是机体对致病因素及内外环境的反应。证候是中医理论的核心内容，也是中医认识生命活动的科学理论和方法[2]。辨证论治体现了中医药学从整体观出发对病理规律的认识和临床思维的水平，是有别于现代医学诊疗体系的一大特色和优势[3]。中医通过望、闻、问、切四诊收集资料进行辨证论治，而不是根据实验室指标进行辨证的。中药疗效的优势是通过整体调节来改善证候的失衡，提高患者的生存质量。证候是中医诊断与疗效评价的核心所在，撇开证候的改善，完全用西医的指标体系评价中医的疗效，无异是本末倒置，不利于中医药的发展。因此中药新药临床试验设计必须充分体现辨证论治的特点，笔者认为疗效评价设计应以下列3个方面为基本思路。
       1.1 中药新药试验以评价证候为主，辅以对疾病的评价在临床研究中证候理论指导观察对象的纳入、排除，效应指标选择及疗效评价方法、标准的建立等。可以说，证候理论应贯穿中药新药研究的全过程。目前中药新药临床试验多采用病证结合的方法，或以病统证方法进行方案设计，尽管也涉及到了中医的某些症状或证候，但是试验结果最终以疾病的评价为主。此种评价并不能真正反映的中药新药的疗效。毕竟临床上医生选择中药复方时主要考虑的是患者证候是否适宜，且疾病不同而证候相同使用同一方剂的现象比比皆是，因此中药新药试验也应以评价证候为主，辅以对疾病的评价，也只有突出中药对证候的改善才能科学的反应中药新药的价值。
       1.2 借鉴量表对患者终点指标进行设计中医证候诊断主要是定性描述，缺乏定量指标。这给临床诊断和疗效评价带来很多困难，也影响了新药研究的质量和水平[3]。许多科研人员对中医证候计量指标进行了大量的研究和探索，目前证候计量主要采取主症加次症法、症状积分法、综合评分法等方法进行评分以实现中医证候指标的量化。这些方法在一定程度上规范了疗效评价设计，但存在很大的不合理性和漏洞。每次证候计量评分与确定权重往往是通过参加试验的专家一两次协商决定，没有经过临床上的实践和检验。从而得到的治疗结论常常不能令人信服。鉴于证候标准化研究的现状，采用量表设计对患者终点指标进行评定不失为一种有效的方法。以患者的生存质量等终点指标评价药物的疗效，发挥中药改善功能状态，提高生存质量的优势，同时也能提高试验结论的可信度。
       1.3 突出新药各自疗效特点设计方案目前，中药新药设计方案存在着普遍类同现象，均按统一的指导原则，一个标准来进行评价，缺少个性化特点。例如治疗冠心病心绞痛的中药新药，大概除了证型不同外，从方案设计就很难知道它还有什么疗效特点。如治疗气虚血瘀型心绞痛的中药新药有数十种之多，其处方不同，制剂工艺各异，但其疗效评价、临床特点在说明书中却鲜有差异[4]。实际情况并不是没有差异，而是每个新药作用特点在临床试验设计中被忽略，导致在临床研究中未注意观察，在资料总结分析中没有提炼。实际上应该针对每一个中药新药的处方组成、功能主治、制剂工艺、剂型特点、实验研究及临床经验，对该品种所适应的不同证型、兼证，所适应的人群，作用特点、强度，起效时间，服用方式， 胃肠刺激及可能的不良反应等多个方面进行有针对性的设计。这样既利于临床医生发现这种中药新药不同与同类药物的作用，同时有利于医生在临床中更合理应用。
       2 受试药物剂量设计的规范
       新药临床试验过程中一个重要任务就是确定一个合适的临床治疗剂量。通过在试验过程中对中药新药剂量探索，确定临床疗效或不良反应与药物剂量之间的关系，从而研究出有效和安全的最佳剂量。目前除《药品注册管理办法》明确要求进行I期临床试验的品种外，大多申报品种的临床试验方案中，受试药物的使用剂量是固定不变的，且早在临床试验前就确定下来了，但这样的用量往往缺乏足够的依据，如对不同年龄、体重范围的受试者，药物的有效剂量可能是有所区别[5]。笔者认为中药受试药物剂量设计可参考以下两个方面为依据。
       2.1 按新药不同分类进行剂量设计中药新药研究很大一部分源自现代经验方即目前所指的中药六类新药，此类药物以临床疗效为基础，即先有治疗效果，再有制剂研究，最后进入新药开发。由于这部分中药复方制剂有中医理论和临床用药经验的支持，对其耐受性、大体的用药方案有了一定程度的了解，前期临床研究工作如耐受性试验、药物动力学等很多时候不必进行。此类新药临床剂量可参考临床常用剂量进行临床设计。
       其它类别的中药新药如一类、二类和五类新药则尽量通过药代动力学研究，进行剂量探索试验，根据药物剂量一血药浓度一临床效应之间关系的信息制定用法用量。尽管由于中药自身特点进行药代试验难度较大，但只有最终明确药物在人体体内的代谢过程，才能为发现新药有效和安全的最佳剂量提供科学的依据。
       2.2 Ⅱ期临床试验采用可变剂量设计采用不同剂量组(如大、小剂量组)作平行设计，或同一组在试验过程中变化剂量称为可变剂量设计。可变剂量设计能够快速获得最优治疗剂量信息，在中药新药Ⅱ期临床试验过程中尤为适用。此类设计可克服目前受试药物使用剂量固定不变得不足。也只有观察不同剂量的作用变化和效果才有可能发现受试药物的最佳治疗剂量。
       3 对照组选择的规范设计
       每个临床试验设计时，选择对照药都是十分关键的工作，这一选择对整个临床试验的许多方面都会产生影响，对照药物选择的错误，将最终影响有效性和安全性的评价[6]。目前中药临床试验设计中常见对照药是中药阳性药物对照。较少使用其他4种对照方法即安慰剂对照、空白对照、剂量对照和外部对照。但现阶段中药阳性药物多数都未经过严格意义上的RCT试验，只是人用历史时间较长且临床毒副作用较小而被列入了临床常规用药。安慰剂对照是检测中药新药的“绝对”有效性和安全性的最佳途径和方法。只有证实受试药显著优于安慰剂时，才能确定受试药本身的药效作用。尤其是当研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性时，使用安慰剂对照通常比阳性对照更能产生科学可靠的结果。另外，安慰剂还有很高的灵敏度，而在很多情况下，非安慰剂对照试验难以区分是有效干预还是无效干预。它还能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚，直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。当然存在已知公认有阳性药的情况下，单纯的安慰剂对照则难以评价试验药物的有效性。因此单单选用阳性对照进行中药新药临床试验是不规范的。笔者认为现阶段应参照ICH-E10中3组研究方法，即阳性药、安慰剂、试验药物3组进行中药临床试验设计。
       总之，中药临床试验方案规范设计是一项紧迫而艰巨的任务，还有许多的问题需要研究者和临床工作者的努力探索和实践，而只有规范化和高水平的设计方案才可能得出令人信服的科学结论，才能为国内外的学者所接受。
       【参考文献】
         　　[1] 刘保延，王永炎.证候、证、症的概念及其关系的研究[J] .中医杂志，2007，48 (4)：293.
       
       [2] 商洪才，王保和，张伯礼.中药新药证候及疗效评价[J].中药新药与临床药理，2004，15(5)：365.
       
       [3] 杨关林.加强中医临床疗效评价研究[N].中国中医药报，2007-7-5(4).
       
       [4] 张伯礼，康立源，项耀祖.中药新药临床试验中有关疗效评价若干问题的思考[J] .中国新药与临床杂志，2007，26(11):861.
       
       [5] 吴 萍，赵学军.重视中药Ⅱ期临床试验的探索性研究[J].中药新药与临床药理，2005，16(2)：82.
       
       [6] 李攻戍.中药新药临床试验设计中亟需关注的几个关键问题[J] .中药新药与临床药理，2007，18(2):160.