复方雷公藤制剂治疗类风湿关节炎的系统评价
作者：姜泉， 曹 炜， 唐晓颇， 焦 娟
作者单位：(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)
《时珍国医国药》 2009年 第9期
多个检索词，请用空格间隔。
【摘要】
目的评价复方雷公藤制剂治疗类风湿关节炎(RA)的有效性和安全性。方法收集了全世界关于复方雷公藤制剂治疗类风湿关节炎的随机对照试验，按照国际Cochrane协作网的系统评价方法进行评价，共有8个临床试验纳入本研究。结果复方雷公藤制剂外用治疗RA，在缓解RA病情、减少触痛关节数以及肿胀关节数、降低ESR、CRP以及RF方面有疗效(P≤0.05)，不良反应较轻微。复方雷公藤制剂内服在减少触痛关节数以及肿胀关节数、降低ESR、CRP以及RF方面有疗效(P<0.05)，疗效与缓解病情药无明显差异(P>0.05)，不良反应经对症处理均能恢复正常。结论复方雷公藤制剂外用或者内服治疗RA有效，不良反应轻微。
【关键词】 复方雷公藤制剂; 类风湿关节炎; 系统评价
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是以关节滑膜慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病。全世界患病率约为0.3%～1%，各年龄组人群均可发病[1]。70%以上的RA患者存在关节侵蚀性改变，其中约90%发生在疾病的前两年;约14%的RA患者在发病的12个月以内就不得不停止工作[2]，给家庭和社会带来巨大的经济负担[3]。
中草药雷公藤Tripterygium Wilfordii Hook.F.为卫矛科雷公藤属植物，在中国应用已有两千余年的历史，多被用来治疗关节痛，以传统的复方水煎剂、酒浸剂为常用剂型，具有免疫抑制和消炎镇痛的双重作用[4]，相关临床研究报告亦较多[5～7]。但目前尚无高级别证据证实复方雷公藤制剂治疗RA的有效性和安全性，为此，笔者收集了全世界关于复方雷公藤制剂治疗RA的随机对照试验(Randomized Controlled Trials, RCT)，按照国际Cochrane协作网的系统评价方法进行评价，其目的在于了解复方雷公藤制剂治疗RA的有效性和安全性。
1 一般资料
1.1 研究类型以复方雷公藤制剂治疗RA疗效及不良反应为研究目的的RCTs或随机交叉对照试验。
1.2 研究对象符合1987年美国风湿病协会(ACR)制定的RA诊断标准[8]，16岁以上的RA患者。重叠其他自身免疫疾病以及合并严重关节外表现的患者将被排除。
1.3 干预措施复方雷公藤制剂，口服或外用;对照可为安慰剂对照、空白对照或疗效确切的非甾类抗炎药(NSAIDs)、改善病情药(DMARDs)对照;两组可有相同的基础治疗;两组干预措施都含有雷公藤的研究将被排除。
1.4 结果测量指标
1.4.1 主要指标采用美国风湿病协会(ACR)提出的RA病情疗效标准[9]。②无效率：症状、体征、实验室指标无改善或无明显改善或未达到ACR20标准视为无效。③X线进展评分。
1.4.2 次要指标类风湿因子(RF)。
1.4.3 安全指标①失访/退出例数;②发生不良反应的例数;③因不良反应退出的例数;④试验报告的任何不良反应。
2 研究方法
2.1 检索策略以主题词结合自由词结合检索，英文数据库以“Arthritis, Rheumatoid”“Tripterygium”为主题词，以“Rheumatoid arthritis ”“arthritis ”“arthrosis deformans”“beauvais disease”“chronic polyarthritis”“chronic progressive poly arthritis”“chronic progressive polyarthritis”“Tripterygium”、“Tripterygium wilfordii ”“tripterygium hypoglaucum”“thunder god vine”“thundergod vine”“lei gong teng”“leigong teng”“leigongteng”“randomize*”等为自由词，中文数据库以“关节炎，类风湿”、“雷公藤△”为主题词，“雷公藤”、“类风湿”、“随机”等为自由词，分别检索Medline(OVID,1966～2007-9)、EMbase(OVID,1980～2007-09)、Cochrane Library(2007年第3期)的临床对照试验注册库(Cochrane central register of controlled trials, CCTR)、中国生物医学文献数据库(CBMdisk,1979～2007)、中国期刊全文数据库(CNKI,1979～2007)、中文科技期刊数据库(VIP,1989～2007)、中国重要会议全文数据库(2000～2007)、中国优秀硕博学位论文全文数据库(1999～2007)。并跟踪检索相关综述、论文的参考文献。
2.2 资料提取及方法学质量评价方法两名评价员依照纳入标准，各自独立进行文献选择、评价和数据提取，随机交叉试验仅提取第一疗程数据，如遇分歧通过讨论或征求第三者的意见进行解决。试验方法学质量评价参照Cochrane Reviewer" s Handbook 4.2.5和《隐蔽分组(分配隐藏)和盲法的概念、实施与报告》[10]。
按以下4条标准进行评价。
2.2.1 随机过程是否充分或正确①A：随机方法正确，使用随机数字表或计算机产生随机序列以及在临床试验设计阶段采用抛硬币法或抽签法确定随机序列也被认为是正确的;②B：不清楚使用何种方法随机，没有说明是否采用以上“A”中的方法产生随机序列，仅提及“随机分组”;③C：随机方法不正确。
2.2.2 是否做到隐蔽分组、方法是否正确①A：隐蔽充分，中心或药房控制分配方案、采用按顺序编号密封、不透光的信封、预先编号的系列相同的容器或计算机现场随机;②B：不清楚是否隐蔽充分，只表明使用随机数子表或密封的信封，以及报告的方案为完善，但与文中提供的信息相矛盾;③C：隐蔽不充分，没有说明是否采用以上“A”中的方法进行隐蔽分组;④D：没有使用隐蔽分组。
2.2.3 盲法①A：双盲或三盲;②B：单盲;③C：没有使用盲法。
2.2.4 失访/退出①A：失访/退出的例数不多，且采用了意向性治疗分析(Intention to Treat Analysis, ITT分析);②B：报告了失访/退出情况，且例数少于10%;③C：没有报告失访/退出情况或例数大于10%，或组间失访/退出例数相差较大。
基于此4方面,将纳入研究文献分为3个质量等级。A级:4条质量评价标准均充分满足且方法学正确，则该研究存在偏倚的可能性最小;B级:如其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足(不清楚)，则该研究存在相应偏倚的中等可能性;C级:如其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足(不正确或未使用)，则该研究存在相应偏倚的高度可能性。此外，笔者对纳入研究的基线情况、随访情况以及对有失访的研究是否进行了意向治疗分析(Intention to Treat Analysis, ITT分析)也进行了评价。
2.3 统计学处理统计软件用Cochrane协作网提供的Revman4.2。各研究间的统计学异质性用卡方检验，若无则采用固定效应模型，若有则采用随机效应模型。连续性变量的汇总效应量，用加权均数差(WMD)或标准均数差(SMD)表示，二分类变量用相对危险度(RR)表示，计算95%的可信区间(95%CI)。本研究因纳入的文献数量太少，未采用“漏斗图(funal plot analysis)”分析发表性偏倚。
本研究治疗组与对照组的受试对象病情轻重相同，故仅根据对照措施以及用药途径的不同进行亚组分析，分为外治组和内服组，内服组又按对照措施的不同分为“空白对照亚组(包括与安慰剂对照)”、“与非甾类药对照亚组”及“与缓解病情药对照亚组”。
本研究最终因纳入的高质量试验太少，未进行敏感性分析。
3 结果
最初检索到相关文献1 496篇，Medline 12篇，EMbase 7篇，CCTR 41篇，CBMdisk 88篇, CNKI 771篇, VIP 81篇，中国硕博论文库424篇，中国重要会议全文数据库44篇，跟踪检索28篇。逐条阅读文题和论文出处,排除不同数据库的相同文献后剩余1257篇,再通过阅读摘要或全文,排除不符合纳入标准的文献1234篇,共入选文献23[11～34]篇。剔除随机方法不正确的试验1篇[11]，剔除对照措施未非规范用药的试验1篇[12]，剔除疗效数据没有给出标准差的试验1篇[13]。对不能提供方法学质量评价所需信息，尝试与原作者联系，再次剔除按病人就诊顺序分组的试验两篇[14，15]，按患者或医生意愿分组的试验10篇[16～25]。最终纳入文献8篇[26～33]，均在中国进行。
3.1 纳入试验的一般特征符合纳入标准的8个RCTs中，“外治组”有3个研究[26～28]，为复方雷公藤制剂外用与安慰剂外用比较;“空白对照亚组”2个研究[29，30] ，为复方雷公藤制剂内服与不用复方雷公藤制剂比较;“与非甾类药对照亚组”2个研究[31，32] ，为复方雷公藤制剂内服与非甾类药比较;“与缓解病情药对照亚组”1个研究[33] ，为复方雷公藤制剂内服与DMARDs比较。总共有470名患者纳入研究，其中258名接受了复方雷公藤制剂的治疗，212名没有用复方雷公藤制剂治疗(见表1)。各个试验对“无效”的描述并不完全一致，但具有临床相似性。为增强各试验的可比性，截取疗程18周的试验[29]，12周随访时的数据进行Meta分析，以统一疗程。
3.2 纳入试验的方法学质量评价纳入的8个RCTs质量均不高，除了两个试验质量评为B级，其余6个试验存在偏倚可能性均很大，评为C级(见表2)。
3.2.1 随机方法和分配方案的隐藏两个试验[27，28]报告描述了随机分配以及分配隐藏情况。经与原作者联系获悉，1个试验[33]使用计算机随机且随机方案隐藏充分。其余5个试验未能与原作者联系成功。
3.2.2 盲法两个试验[27，28]采用了双盲，余5个试验未采用盲法。
3.2.3 退出/失访和ITT分析1个试验[28]详细报告了退出/失访情况。1个试验[33]经与作者联系证实所有受试者均完成了试验。余6个试验未描述退出/失访情况，已尝试与原作者联系，未能成功。所有纳入试验均未采用ITT分析。
3.2.4 基线可比性5个试验[26，28～30，33]组间基线一致性较好。1个试验[27]两组血沉(ESR)及类风湿因子(RF)基线值差异较大，我们将两个基线值进行比较，WMD分别为15.24[95%CI(1.93,28.55)]和209.55[95%CI(88.40,330.70)](P<0.05)。两个试验[30，31]未报告两组病情轻重情况，仅描述两组人口学资料为可比。
3.2.5 随访情况8个试验均未报告随访情况。
3.3 疗效评价8个试验采用的结局指标不同，只有1个试验[28]采用ACR疗效标准,并且报道了患者对疼痛的评估、患者对疾病活动的整体评估、医生对疾病活动的整体评估以及患者对活动能力的自我评估(健康评估问卷HAQ)。没有试验报道X线评分。4个试验[28～30,33]报道肿胀关节数，2个试验[28,30]报道压痛关节数，6个试验[26～30,33]报道ESR、CRP，7个试验[27～33]报道无效率，4个试验[27,29,30,33]报道RF。
3.3.1 疗效指标
ACR疗效标准：只有外治亚组中有2个试验[27，28]以ACR疗效标准评价。邓兆智[27]仅报道了疗后达到ACR20疗效标准的受试者数，复方雷公藤制剂外用组与安慰剂组分别为17例、6例，RR为0.54[95%CI (0.35,0.85)](P<0.01)。焦娟[28]报道疗后复方雷公藤制剂外用组达到ACR20、50的例数分别为12例、6例，安慰剂组则分别为4例、1例，两组均没有70疗效标准的受试者，两组ACR20、50的RR分别为3.57 [95%CI (1.00,12.74)] (P=0.05)、6.22 [95%CI (0.70,55.15)](P>0.05)。提示复方雷公藤制剂外用有改善RA病情的作用。
(1)触痛关节数
外治亚组有1个试验[28]报道触痛关节数，WMD为2.90[95%CI(0.42,5.38)]，两组相比有统计学差异(P<0.05)。空白对照亚组有1个试验[30]报道触痛关节数，WMD为2.64[95%CI(0.99,4.29)]，两组差异有显著统计学意义(P<0.01)。提示复方雷公藤制剂外用可缓解关节触痛、减少触痛关节数。
(2)肿胀关节数
外治亚组有1个试验[28]报道肿胀关节数，WMD为1.90[95%CI(0.58,3.22)]，两组相比有显著统计学差异(P<0.01)。空白对照亚组的2个试验[29，30]报道肿胀关节数，研究间无统计学异质性(P=0.49，I2=0)，WMD为1.72[95%CI(1.01,2.48)]，两组差异有显著统计学意义(P<0.01)。与缓解病情药对照亚组的1个试验[33]报道肿胀关节数，WMD为-0.45[95%CI(-2.10,1.20)]，两组相比没有显著统计学差异(P>0.05)。提示复方雷公藤制剂外用或内服均可缓解关节肿胀，内服疗效与缓解病情药无明显差异。
(3)患者对疼痛的评估
只有外治亚组中有1个试验[28]单独评价了患者对疼痛的评估，WMD为0.52[95%CI(-0.77,1.81)]，两组相比没有统计学差异(P>0.05)，提示复方雷公藤制剂外用与否在患者对疼痛的评估方面没有明显差别。
(4)患者对疾病活动的整体评估
只有外治亚组中有1个试验[28]单独评价了患者对疾病活动的整体评估，WMD为0.40[95%CI(-0.86,1.66)]，两组相比没有统计学差异(P>0.05)，提示复方雷公藤制剂外用与否在患者对疾病活动的整体评估方面没有明显差别。
(5)医生对疾病活动的整体评估
只有外治亚组中有1个试验[28]单独评价了医生对疾病活动的整体评估，WMD为0.25[95%CI(-0.77,1.27)]，两组相比没有统计学差异(P>0.05)，提示复方雷公藤制剂外用与否在医生对疾病活动的整体评估方面没有明显差别。
(6)患者对活动能力的自我评估(健康评估问卷HAQ)
只有外治亚组中有1个试验[28]单独评价了患者对活动能力的自我评估(健康评估问卷HAQ)，WMD为0.10[95%CI(-0.24,0.44)]，两组相比没有统计学差异(P>0.05)，提示复方雷公藤制剂外用与否在患者对活动能力的自我评估方面没有明显差别。
(7)血沉(ESR)
外治亚组的3个试验[26～28]报道了ESR改善情况，研究间无统计学异质性(P=0.84，I2=0)，WMD为6.80[95%CI(0.52,13.09)]，两组相比有统计学差异(P<0.05)。空白对照亚组的2个试验[29，30]报道了ESR改善情况，研究间无统计学异质性(P=0.34，I2=0)，WMD为13.72[95%CI(1.58,25. 68)]，两组差异有显著统计学意义(P<0.05)。与缓解病情药对照亚组的1个试验[33]报道了ESR改善情况，WMD为2.18[95%CI(-31.24,35.60)]，两组相比没有显著统计学差异(P>0.05)。提示复方雷公藤制剂外用或内服均有降低ESR的作用，内服疗效与缓解病情药无明显差异。
(8)C-反应蛋白(CRP)
外治亚组的3个试验[26～28]报道了CRP改善情况，研究间无统计学异质性(P=0.34，I2=6.3%)，WMD为10.89[95%CI(4.88,16.90)]，两组相比有显著统计学差异(P<0.01)。空白对照亚组有1个试验[29]报道了CRP改善情况，WMD为1.73[95%CI(0.18,3.28)]，两组差异有统计学意义(P<0.05)。与缓解病情药对照亚组的1个试验[33]报道了CRP改善情况，WMD为1.52[95%CI(-3.82,6.68)]，两组相比没有显著统计学差异(P>0.05)。提示复方雷公藤制剂外用或内服有降低CRP的作用，内服疗效与缓解病情药无明显差异。表1 纳入试验的一般特征
无效率：外治亚组有两个试验[27，28]报道了无效率，研究间无统计学异质性(P=0.96，I2=0)，WMD为0.55[95%CI(0.40,0.74)]，两组相比有显著统计学差异(P<0.01)。空白对照亚组的2个试验[29，30]报道了无效率，研究间无统计学异质性(P=0.48，I2=0)，WMD为0.19[95%CI(0.08,0.48)]，两组差异有显著统计学意义(P<0.01)。与非甾类药对照亚组的2个试验[31，32]报道了无效率，研究间无统计学异质性(P=0.59，I2=0)，WMD为0.28[95%CI(0.13,0.61)]，两组差异有显著统计学意义(P<0.01)。与缓解病情药对照亚组的1个试验[33]报道了无效率，WMD为2.00[95%CI(0.21,18.69)]，两组相比没有显著统计学差异(P>0.05)。提示复方雷公藤制剂外用或内服治疗RA有效，内服疗效与缓解病情药无明显差异。见图1。
类风湿因子(RF)：外治亚组有1个试验[27]报道了RF改善情况，WMD为121.34[95%CI(52.38,190.30)]，两组相比有显著统计学差异(P<0.01)。空白对照亚组的2个试验[29，30]报道了RF改善情况，研究间存在统计学异质性(P=0.02，I2=82.60%)，采用随机效应模型，SMD为1.21[95%CI(0.84,1.57)]，两组差异有显著统计学意义(P<0.01)。与缓解病情药对照亚组的1个试验[33]报道了RF改善情况，WMD为18.49[95%CI(-123.45,160.43)]，两组相比没有显著统计学差异(P=0.80)。提示复方雷公藤制剂外用或内服有降低RF的作用，内服疗效与缓解病情药无明显差异。
图1 复方雷公藤制剂与对照组无效率的Meta-分析
3.4 安全指标评价
3.4.1 失访/退出例数只有外治亚组中有1个试验[28]报道了失访/退出的例数，复方雷公藤制剂外治组与安慰剂组失访/退出例数分别为2例(5.7%)、3例(9.4%)，其中复方雷公藤制剂组因缺乏疗效退出1例、因与治疗无关的原因退出1例，安慰剂组分别为1例、2例。
3.4.2 发生不良反应的例数只有外治亚组中的3个试验[26～28]报道了发生不良反应的例数，共167例，其中复方雷公藤制剂外治组90例，发生不良反应者4例(4.4%)，安慰剂组77例，没有发生不良反应者。余亚组的各试验均未报道发生不良反应的例数。
3.4.3 因不良反应退出的例数只有外治亚组中有两个试验[26，28]报道了因不良反应退出的例数，共127例，其中复方雷公藤制剂外治组65例，因不良反应退出者2例(3.1%)，安慰剂组62例，没有因不良反应退出者。余亚组的各试验均未报道因不良反应退出的例数。
3.4.4 试验报道的不良反应8个RCT中只有外治亚组中的3个试验以及空白对照亚组的1个试验报道了发生不良反应的情况。外治亚组的3个试验[26～28]共167例，其中复方雷公藤制剂外治组90例，出现皮肤局部红点、瘙痒者4例，其中1例第4周停止用药外，余3例坚持用药,症状没有加剧，停药后皮肤过敏症状消失;安慰剂组77例，没有发生不良反应者。空白对照亚组的1个试验[30]共60例，其中复方雷公藤制剂内服组40例，出现不良反应者4例(10%),均为胃肠道反应;对照组20例，9例(45%)出现不良反应，其中胃肠道反应5例，白细胞下降2例，肝功轻度异常2例，上述不良反应经对症处理均能恢复正常。
4 讨论
本系统评价纳入的8个RCTs，样本含量均较小，其中6个存在严重的方法学质量欠缺，且有些试验[26，31，32]报告的基线数据不明确，导致基线可比性不明确，存在多种偏倚的可能性较大。且各试验样本含量均较小，尤其是复方雷公藤制剂内服组中的与缓解病情药对照亚组样本量仅为20例，使得其结果的可靠性大大下降。另外，中医随机对照试验报告应参照中医药临床随机对照试验报告规范(CONSORT for TCM)[34]写作，提高报告质量，让读者了解试验的详细信息。
外用亚组的结局指标提示，复方雷公藤制剂外用治疗RA的有效性，在缓解RA病情、减少触痛关节数以及肿胀关节数、降低ESR、CRP以及RF方面有疗效(P≤0.05)，不良反应较轻微，发生率为4.4%(4/90)，因不良反应退出率为3.1%(2/65)。内服亚组中的空白对照亚组的结局指标表明，复方雷公藤制剂内服治疗RA有效，在减少触痛关节数以及肿胀关节数、降低ESR、CRP以及RF方面有疗效(P<0.05);与非甾类药对照亚组的结局指标显示，复方雷公藤制剂内服治疗RA有效(P<0.01);与缓解病情药对照亚组结局指标提示，复方雷公藤制剂内服在有效性、减少肿胀关节数以及降低ESR、CRP、RF方面疗效与缓解病情药无明显差异(P>0.05)。内服亚组中只有1个试验[30]报道了不良反应，其中用复方雷公藤制剂组不良反应发生率为10%(4/40),空白对照亚组为45%(9/20)，各种不良反应均经对症处理均能恢复正常。值得注意的是此试验基础治疗为一种非甾类药与两种缓解病情药联用，而用复方雷公藤制剂内服组的不良反应发生率远小于不用复方雷公藤制剂组(空白对照组)，提示中药复方制剂是不是具有降低西药副作用的作用。
中药雷公藤治疗RA是否有效早已引起人们的关注。CV Little等[35]在Cochrane协作网上发表的“植物疗法治疗RA的系统评价”，文中检索到1篇雷公藤提取物治疗RA的随机交叉试验[36]，并对其进行了描述性分析，遗憾的是这篇系统评价至本文发表时也没有进行更新。许卫华等[37] 2001年发表了“复方雷公藤制剂治疗RA的Meta分析”以及P.H. Canter等[38]2006年发表了“雷公藤的随机对照临床试验治疗RA的系统评价”，但这两篇系统评价均在文献的检索、纳入/排除标准、文献质量评价以及处理文献的统计方法方面均存在方法学上的不足，使得所得结论的可靠性下降。
近30年中药雷公藤广泛用于RA的治疗之中，许多临床开放性试验提示复方雷公藤制剂是治疗RA的有效药物，其疗效早已得到人们的公认。但是从本系统评价的研究结果不难发现，至今为止仍然没有论证强度高的证据明确证实雷公藤这一传统治疗RA中药的疗效，这一点不得不值得人们深思。故在中药雷公藤有效性以及安全性的临床研究道路上，尚需大样本、多中心具有完善试验设计，规范的药物用法以及采用公认可靠的疗效评价标准的RCTs来进一步探索。
【参考文献】
[1] WHO. The world health report. http://www.who.int/en.accessed in 10 sept 2007.
[2] Barrett EM, Symmons DPM, Scott DGL. Employment attrition in a community based inception cohort of rheumatoid arthritis patients[J]. Br J Rheumatol. 1996, 35(suppl):235.
[3] Deborah Symmons, Colin Mathers, Bruce Pfleger. The global burden of rheumatoid arthritis in the year 2000. http://www.who.int/en.accessed in 10 sept 2007.
[4] Tao XL, Lipsky PE. The Chinese anti-inflammatory and immunosuppressive herbal remedy Tripterygium wilfordii Hook F. Rheumatic Diseases clinics of North Americal.2000,26(1):29.
[5] 严碧玉,翟国江,蒋氏主. 类风湿性关节炎的研究IV.雷公藤治疗类风湿性关节炎165例疗效分析[J].第一军医大学学报,1984,4(4):302.
[6] 董瑞祥,彭志高. 复方雷公藤治疗类风湿性关节炎疗效分析[J].解放军医学杂志,1988,13(3):222.
[7] 熊常平，张 存，梁胜林，等. 复方粉背雷公藤汤治疗类风湿性关节炎120例[J].广州中医药,1992,15(4):1.
[8] Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis and Rheumatism, 1988,31:315.
[9] American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis[J]. ARTHRITIS & RHEUMATISM 2002，46(2)：328.
[10] 吴泰相,刘关键.隐蔽分组(分配隐藏)和盲法的概念、实施与报告[J].中国循证医学杂志,2007,7(3):222.
[11] 武先民,康尔竹,于有山,等. 雷公藤糖浆治疗类风湿性关节炎106例疗效观察[J]. 中药药理与临床,1988,4(3):50.
[12] 郭静波, 薛 刚, 张丽芳,等. 复方雷公藤酒剂治疗类风湿性关节炎的临床观察[J]. 河北中医,2003,25(3):170.
[13] 邓秀荣, 汪 杰, 吕静姝,等. 矿泉浴、雷公藤、蚂蚁、蚁黄酒对类风湿性关节炎患者的影响[J]. 中国康复医学杂志,1993,8(5):210.
[14] 章光华. 湿热痹合剂治疗类风湿性关节炎临床研究[J]. 湖北中医杂志,2005,27(9):38.
[15] 梁亚敏. 益肾活血蠲痹汤治疗类风湿性关节炎36例临床观察[J]. 云南中医中药杂志,2000,21(6):37.
[16] 董冠男, 梁虎青. 雷草风湿酒治疗类风湿性关节炎31例疗效观察[J]. 安徽医药,2001,5(3):181.
[17] 庞学丰. 秦艽汤加减治疗类风湿性关节炎疗效观察[J]. 广西中医药,2002,25(1):11.
[18] 杨 飞,王敬亮,安小花,等. 黄藤药酒治疗类风湿关节炎159例疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志,2002,11(24):2448.
[19] 郑宏岭. 斑龙汤加减方治疗类风湿性关节炎75例[J]. 四川中医,2002,20(8):31.
[20] 许 峰, 戴小明, 章光华,等. 四藤饮治疗类风湿性关节炎123例临床观察[J]. 中医杂志,2003,44(10):760.
[21] 姚万仓,年宏芳,朱建炯. 雷公藤药酒治疗难治性类风湿关节炎56例分析[J]. 中国药物与临床,2004,4(5):395.
[22] 袁作武, 袁有信. 复藤汤治疗类风湿关节炎50例临床观察[J]. 第四次全国雷公藤学术会议论文汇编,2004：452.
[23] 吴俊荣, 孟丽华. 中西医结合治疗类风湿性关节炎56例[J]. 实用中西医结合临床,2004,4(1):22.
[24] 于 芳, 韩 梅, 韩学忠. 五藤祛风酒对类风湿性关节炎治疗的临床观察[J]. 潍坊医学院学报,2005,27(5):399.
[25] 徐祖传,蔡圣朝.自制痹痛灵对类风湿性关节炎症状和指标的改善作用[J].中医药临床杂志,2006,18(1):54.
[26] 邓兆智, 陈 伟. 复方雷公藤涂膜剂治疗类风湿关节炎的对比研究[J]. 中医杂志,1998,39(2):90.
[27] 邓兆智, 王志强. 复方雷公藤涂膜剂治疗活动期类风湿关节炎的临床再观察[J]. 广州中医药大学学报,1998,15(3):180.
[28] 焦 娟. 清热活血法治疗活动期类风湿关节的临床疗效与安全性评价研究[J].中国优秀硕士学位论文全文数据库,2007.
[29] 吴春雷. 四物五藤汤与甲氨喋呤联合治疗类风湿性关节炎46例临床观察[J]. 江西中医药,2004,35(2):18.
[30] 王素梅,王 熙,龚 芹.中西医结合治疗类风湿关节炎40例观察[J]. 四川中医,2006,24(6):47.
[31] 孟春阳. 祛湿活血汤治疗类风湿性关节炎40例总结[J]. 湖南中医杂志,2003,19(5)：19.
[32] 陈乃钱. 五藤汤治疗类风湿性关节炎疗效观察[J]. 实用中医药杂志,2006,22(7):407.
[33] 刘 健,李 华,谌 曦. 健脾化湿通络法治疗类风湿关节炎贫血的临床研究[J]. 中西医结合学报,2006,4(4)：348.
[34] 吴泰相,李幼平,卞兆祥,等. 中医药临床随机对照试验报告规范(征求意见稿) [J].中国循证医学杂志, 2007, 7(8):601.
[35] CV Little, T Parsons. Herbal therapy for treating rheumatoid arthritis[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, accessed in 2007：3.
[36] 陶学廉,孙 瑛,董 怡,等.雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎的双盲研究[J].中华内科杂志,1987,26(7):399.
[37] 许卫华，温泽维.雷公藤制剂治疗类风湿性关节炎的Meta分析[J].中药新药与临床药理，2001，6(12):410.
[38] Canter PH, Lee HS, Ernst E.A systematic review of randomised clinical trials of Tripterygium wilfordii for rheumatoid arthritis[J].Phytomedicine， 2006 ,13(5):371.